DS-8201a aBc、ブレインメッツ、および Her2[+] 疾患の治療 (DEBBRAH)

包含基準:

1. -研究関連の活動に参加する前に、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した。
2. -ICFに署名した時点で18歳以上の男性または女性の患者。
3. -コホート1〜4で0〜1、コホート5で0〜2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス。
4. -平均余命は12週間以上。

5. -2018年米国臨床腫瘍学会（ASCO）/米国病理学者協会（CAP）の基準に従って、以下の乳がん（BC）サブタイプの最新の分析された生検に関する局所試験に基づいて、組織学的に確認された浸潤性乳がん：

   • コホート 1 および 3: HER2 陽性状態
   • コホート 4: HER2 低発現状態
   • コホート 2 および 5: HER2 陽性および HER2 低発現状態の両方

   注 1: 2018 ASCO-CAP ガイドラインによると、HER2 陽性状態は、HER2 免疫組織化学 (IHC) 3+、in situ ハイブリダイゼーション (ISH) ≥ 2.0、または平均 HER2 コピー数 ≥ 6.0 シグナルとして定義されます。 -IHC 2 + / ISH陰性またはIHC 1 +（ISH陰性または未検査）として定義されるHER2低発現状態。

   注 2: HER2 の中央確認は、試験への登録には必要ありません。 ただし、組織ブロックまたはスライドを提出して、スポンサーが指定した中央研究所が遡及的に BC サブタイプを確認する必要があります。

6. -コンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）によって記録された切除不能な局所進行性または転移性疾患で、根治目的の切除が不可能な場合。

7. 少なくとも 1 つの脳病変が測定可能 (T1 強調ガドリニウム増強 MRI で 10 mm 以上) (研究コホート 2 ～ 4)、または脳脊髄液 (CSF) 細胞診陽性の軟髄膜癌腫 (LMC) (研究コホート 5) である必要がありました。

   • 研究コホート 1: WBRT および/または SRS および/または手術後に進行していない BM の病歴。
   • 研究コホート 2: 局所介入 (WBRT および/または SRS および/または手術) の臨床的要件のない無症候性 BM の存在。
   • 研究コホート 3 および 4: 以前の WBRT および/または SRS および/または手術後の新規および/または進行性 BM の証拠。
   • 研究コホート 5: 陽性の CSF 細胞診を伴う LMC の証拠。

8. 以前の治療:

   • HER2 陽性の患者は、高度なシナリオでタキサンと少なくとも 1 つの HER2 標的療法で以前に治療されています。
   • 内分泌受容体陰性でもあるHER2低発現患者の場合、少なくとも1つの化学療法レジメンで以前に治療されている必要があります。 内分泌受容体陽性の場合、患者は以前に少なくとも 1 つの化学療法と転移状況で 1 つの内分泌レジメンによる治療を受けている必要があります。

9. 患者は、組み入れ時、治療のサイクル2時、および進行時または研究終了時に、血液サンプルの収集に同意する必要があります。

   注: 研究コホート 5: 患者は脊椎穿刺を行うことに同意するか、CSF 評価のために Ommaya リザーバーを配置することに同意する必要があります。その後数週間。

10. -探索的研究を実施するために、包含時および疾患進行後の両方で、転移性病変または乳房原発腫瘍から腫瘍生検を提供する意欲と能力（可能な場合）。

    注：可能であれば、患者は生検に適した転移からのベースラインでの組織サンプルを提供する必要があります（局所再発部位[皮膚、胸壁、乳房またはリンパ節]、または遠隔再発部位[骨、肝臓、肺または腹部]）または乳房原発腫瘍の代替として、それは前のレジメンへの進行と研究への包含の間に得られます。 組織サンプルを入手できない患者 (例: 測定不能な疾患、アクセスできない腫瘍、または被験者の安全性への懸念) は、スポンサーからの同意がある場合にのみ、アーカイブされた転移性腫瘍標本を提出することができます。 可能であれば、疾患の進行のために治療を中止した患者のために、治療訪問の最後に追加の組織サンプルを収集する必要があります。

11. -患者は、心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンのいずれかによって、登録前28日以内に左心室駆出率（LVEF）が50％以上である必要があります。

12. -サイクル1の1日目の最初の研究治療の14日前までの適切な血液学的および臓器機能は、以下によって定義されます。

    • 血液学: 白血球 (WBC) 数 3 3.0 x 109/L、絶対好中球数 (ANC) 3 1.5 x 109/L、血小板数 3 100.0 x109/L、ヘモグロビン 3 9.0 g/dL。 (血小板、赤血球輸血、および G-CSF 投与は、スクリーニング評価の 1 週間以内には許可されません)。

    -肝臓：ビリルビンが正常の上限の1.5倍以下（×ULN）（文書化されたギルバート病および/または肝転移の場合、<3×ULN）; -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤3×ULN（肝転移の場合≤5×ULN）;アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2 × ULN (肝臓および/または骨転移の場合は ≤ 5 × ULN ≤ 5 × ULN)、血清アルブミン 3 2.5 g/dL

    • 腎臓: 血清クレアチニン 1.5 × ULN またはクレアチニン クリアランス ≥ 30 mL/min、Cockcroft-Gault 式に基づく (*Cockcroft-Gault 式: ([{140 - 年齢} × {実際の体重 kg}] を [ -{72 × mg/dL の血清クレアチニン} に女性の場合は 0.85 を掛けたもの])) 凝固: 国際正規化比 (INR)/プロトロンビン時間 (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN (抗凝固療法を受けている患者を除く)治療）。

    注: ヘパリン治療を受けている患者は、1.5 ～ 2.5 × ULN (またはヘパリン治療を開始する前の患者の値) の間の aPTT) を持つ必要があります。 クマリン誘導体を投与されている患者は、1 ～ 4 日間隔で 2 回の連続測定で評価された INR が 2.0 ～ 3.0 である必要があります。 患者は、安定した抗凝固療法を受けている必要があります。

13. 示されているように、登録前に適切な治療ウォッシュアウト期間があります。

    1. 大手術: > 4 週間;
    2. 放射線療法：4週間以上（他の部位への緩和的定位放射線療法は2週間以上）;
    3. 抗がん全身療法（免疫療法、レチノイド療法、ホルモン療法を含む）：3週間以上（5-フルオロウラシルベースの薬剤、フォリナート剤などの低分子標的薬剤の場合、2週間以上または5半減期のいずれか長い方、毎週パクリタキセル; ニトロ尿素またはマイトマイシン C の場合は 6 週間以上;
    4. 抗体ベースの抗がん療法: ≥ 4 週間;
    5. クロロキン/ヒドロキシクロロキン >14 日
14. 国立がん研究所 - 有害事象の共通用語基準（NCI-CTCAE）v.5.0（脱毛症またはその他の毒性を除く）によって決定されたグレード1以下の以前の抗がん療法のすべての急性毒性効果の解消。 -慢性グレード2の毒性を持つ被験者は、治験責任医師の裁量により、スポンサーメディカルモニターまたは被指名者と相談した後、適格となる場合があります（例：グレード2の化学療法誘発性神経障害）。

15. 生殖/出産の可能性のある男性および女性の被験者は、非常に効果的な避妊法を使用するか、研究中および研究の完了時に性交を避けることに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊方法と考えられている方法には、次のようなものがあります。

    • 排卵の抑制に関連する組み合わせ（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）ホルモン避妊：

      私。口頭 ii. 膣内 ｉｉｉ． 経皮

    • 排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊： ｉｖ． 経口 ｖ．注射 ｖｉ． 埋め込み可能
    • 子宮内避妊器具 (IUD)
    • 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
    • 両側卵管閉塞
    • 精管切除されたパートナー
    • -研究中および研究の完了時、および研究薬の最後の投与後少なくとも7か月間、異性愛者の性交を控えることとして定義される完全な性的禁欲。 定期的な禁欲（カレンダー、徴候熱、排卵後の方法）は、避妊の許容される方法ではありません。

    注: 非出産の可能性は、文書化された卵管結紮または子宮摘出術を受けた閉経前の女性として定義されます。または閉経後 12 か月の自発的な無月経として定義されます (疑わしいケースでは、同時に卵胞刺激ホルモン [FSH] > 40 mIU/mL およびエストラジオール < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] を含む血液サンプルが確認されます)。

16. 男性被験者は、スクリーニング時から研究期間を通して精子を凍結または提供しないことに同意する必要があります。 この研究に登録する前に、精子の保存を考慮する必要があります。
17. 女性の被験者は、スクリーニング時から研究治療期間中、および最終治験薬投与後少なくとも7か月間、卵子を提供したり、自分で使用するために回収したりしないことに同意する必要があります。
18. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、治療後のフォローアップ、およびその他の研究手順を喜んで順守できる患者。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は研究から除外されます。

1. 研究およびフォローアップ手順を順守できない。
2. -トラスツズマブデルクステカン（DS-8201a）またはトポイソメラーゼ1阻害剤であるエクサテカン誘導​​体からなる他の抗体薬物複合体（ADC）による以前の治療。
3. -登録前6か月以内の心筋梗塞の病歴、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスII〜IV）、登録前28日以内の心筋梗塞と一致するトロポニンレベル。
4. スクリーニングトリプリケート 12 リード ECG の平均に基づいて、QT 間隔 (QTc) 延長を > 470 ms (女性) または > 450 ms (男性) に補正。
5. -ステロイドを必要とする（非感染性）間質性肺疾患（ILD）の病歴、現在のILDがある、またはスクリーニング時の画像検査でILDの疑いを除外できない場合。
6. -治験責任医師の意見における臨床的に重要な角膜疾患。
7. 脊髄圧迫。
8. -3年以内の複数の原発性悪性腫瘍、ただし、適切に切除された非黒色腫皮膚がん、治癒的に治療された in-situ 疾患、治癒的に治療された他の固形腫瘍、または対側性乳癌を除く。
9. -原薬または製剤中の不活性成分のいずれかに対する重度の過敏反応の病歴。
10. -他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
11. IV抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする制御されていない感染症。
12. -物質乱用または臨床的に重要な心臓または心理的状態などのその他の病状を有する患者。治験責任医師の意見では、被験者の臨床研究への参加または臨床研究結果の評価を妨げる可能性があります。
13. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、または活動性のB型またはC型肝炎感染。 被験者は、現地の規制または治験審査委員会 (IRB)/倫理委員会 (EC) によって要求される場合、登録前に HIV の検査を受ける必要があります。
14. 妊娠中または授乳中、または妊娠を計画している女性患者。
15. 化学療法、免疫療法、標的療法（低分子/モノクローナル抗体）、または内分泌療法を含む、転移性疾患に対する他の全身療法なし
16. -大手術（全身麻酔が必要と定義）または治験薬の開始から4週間以内の重大な外傷、または大手術の副作用から回復していない患者、または研究中に大手術が必要になる可能性のある患者。
17. -4週間以内の放射線療法または研究登録前の2週間以内の限られた分野の緩和放射線療法、または放射線療法関連の毒性からベースラインまたはグレード≤1まで回復していない、および/または骨髄の≥25％が以前に照射した。
18. 同時治験薬または他の併用抗がん療法の使用。
19. LMCに対する髄腔内療法の使用
20. -活動的な出血素因、出血素因の以前の病歴、または慢性的な抗凝固治療（予防目的で使用されるとすぐに低分子量ヘパリンの使用が許可されます）。
21. -重篤な付随する全身性障害（例：HIVを含む活動性感染症、活動性肝炎、肝硬変、末期慢性腎疾患） 研究に適合しない（研究者の裁量による）。
22. -登録から6か月以内の次のいずれか：重度/不安定狭心症、NCI-CTCAE v.5.0グレード32の進行中の不整脈、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、一過性脳虚血発作を含む脳血管障害、または症候性肺塞栓症。
23. -NCI-CTCAE v.5.0グレード2以上の制御されていない電解質障害。
24. -併存する肺疾患に起因する臨床的に重度の肺障害。これには、基礎となる肺疾患（すなわち、 研究登録から3か月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度のCOPD、拘束性肺疾患、胸水など）、および潜在的な肺への関与を伴う自己免疫、結合組織または炎症性疾患（すなわち、 関節リウマチ、シェーグレン病、サルコイドーシスなど）、または以前の肺切除術。