DS-8201a for behandling av aBc, BRain Mets og Her2[+] sykdom (DEBBRAH)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) før deltakelse i studierelaterte aktiviteter.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 for kohorter 1 til 4 og 0-2 for kohort 5.
4. Forventet levealder ≥ 12 uker.

5. Histologisk bekreftet invasiv brystkreft basert på lokal testing på den siste analyserte biopsien av følgende brystkreft (BC) subtyper i henhold til 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier:

   • Kohort 1 og 3: HER2 positiv status
   • Kohort 4: HER2-lavt uttrykkende status
   • Kohort 2 og 5: både HER2-positiv og HER2-lavuttrykkende status

   Merknad 1: I henhold til ASCO-CAP-retningslinjene for 2018 er HER2-positiv status definert som HER2 immunhistokjemi (IHC) 3+, in situ hybridisering (ISH) ≥ 2,0 eller gjennomsnittlig HER2 kopiantall ≥ 6,0 signaler. HER2-lavuttrykkende status definert som IHC 2+ / ISH-negativ eller IHC 1+ (ISH-negativ eller uprøvd).

   Merknad 2: Sentral bekreftelse av HER2 er ikke nødvendig for studiestart. Imidlertid må vevsblokker, eller lysbilder, sendes inn for å bekrefte BC-subtype av et sponsorutpekt sentrallaboratorium i ettertid.

6. Ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom dokumentert ved datastyrt tomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som ikke er mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt.

7. Minst én hjernelesjon måtte være målbar (≥10 mm på T1-vektet, gadoliniumforsterket MR) (studiekohorter 2 til 4) eller leptomeningeal karsinomatose (LMC) med positiv cerebrospinalvæske (CSF) cytologi (studiekohort 5).

   • Studiekohort 1: Anamnese med BM som ikke progredierer etter WBRT og/eller SRS og eller kirurgi.
   • Studiekohort 2: Tilstedeværelse av asymptomatisk BM uten klinisk krav om lokal intervensjon (WBRT og/eller SRS og/eller kirurgi).
   • Studiekohorter 3 og 4: Bevis på ny og/eller progressiv BM etter tidligere WBRT og/eller SRS og/eller kirurgi.
   • Studiekohort 5: Bevis for LMC med positiv CSF-cytologi.

8. Tidligere behandlinger:

   • For HER2-positive pasienter har tidligere blitt behandlet med en taxan og minst én HER2-målrettet behandling i det avanserte scenariet.
   • For HER2-lavuttrykkende pasienter som også er endokrine reseptornegative må tidligere ha vært behandlet med minst ett kjemoterapiregime. Hvis endokrin reseptor er positiv, må pasienter tidligere ha blitt behandlet med minst én kjemoterapi og én endokrin kur i metastatisk setting.

9. Pasienter må godta innsamling av blodprøver på tidspunktet for inkludering, ved syklus 2 av behandlingen og ved progresjon eller studieavslutning.

   Merk: I studiekohort 5: Pasienter må samtykke i å utføre spinal-tapping eller må være villige til å ha et Ommaya-reservoar plassert for CSF-vurdering, ved baseline, hver tredje uke i 12 uker (tilsvarende de første 5 behandlingssyklusene) og hver sjette behandling. uker etterpå.

10. Vilje og evne til å gi tumorbiopsi (hvis mulig) fra metastatiske lesjoner eller primærsvulst i brystet både på tidspunktet for inkludering og etter sykdomsprogresjon for å utføre eksplorative studier.

    Merk: Hvis det er mulig, bør pasienter gi en vevsprøve ved baseline fra metastaser som kan biopsi (på steder med lokoregionalt tilbakefall [hud, brystvegg, bryst eller lymfeknuter], eller fjernt tilbakefall [ben, lever, lunge eller abdomen]) eller som alternativ fra primær brysttumor, som vil bli oppnådd mellom progresjon til forrige kur og inkludering i studien. Pasienter som ikke kan innhentes vevsprøver (f.eks. ikke-målbar sykdom, utilgjengelig svulst eller sikkerhetsproblem), kan bare sende inn en arkivert metastatisk tumorprøve etter avtale fra sponsoren. Hvis det er mulig, bør en ekstra vevsprøve tas ved slutten av behandlingsbesøket for pasienter som avbryter behandlingen på grunn av sykdomsprogresjon.

11. Pasienter bør ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før registrering.

12. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon innen 14 dager før første studiebehandling på dag 1 av syklus 1, definert av følgende:

    • Hematologisk: Antall hvite blodlegemer (WBC) 3 3,0 x 109/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) 3 1,5 x 109/L, antall blodplater 3 100,0 x109/L, og hemoglobin 3 9,0 g/dL. (Blodplate, røde blodlegemer samt administrasjon av G-CSF er ikke tillatt innen 1 uke etter screeningsvurderinger).

    Lever: Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (< 3 x ULN ved dokumentert Gilberts sykdom og/eller levermetastaser); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser ≤ 5 × ULN), serumalbumin 3 2,5 g/dL

    • Nyre: Serumkreatinin £ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min basert på Cockcroft-Gault-ligningen (*Cockcroft-Gault-ligningen: ([{140 - alder i år} × {AKTUELL VEKT i kg}] delt på [ {72 × serumkreatinin i mg/dL} multiplisert med 0,85 hvis kvinne])) Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR)/Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjon). terapi).

    Merk: Pasienter som får heparinbehandling bør ha en aPTT) mellom 1,5 og 2,5 × ULN (eller pasientverdi før heparinbehandling starter). Pasienter som får kumarinderivater bør ha en INR mellom 2,0 og 3,0 vurdert i to påfølgende målinger med én til fire dagers mellomrom. Pasienter bør ha et stabilt antikoagulasjonsregime.

13. Har tilstrekkelig behandlingsutvaskingsperiode før påmelding, som indikert:

    1. Større operasjon: > 4 uker;
    2. Strålebehandling: > 4 uker (palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre områder ≥ 2 uker);
    3. Systemisk behandling mot kreft (inkludert immunterapi, retinoidbehandling, hormonbehandling): ≥ 3 uker (≥ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, for småmolekylære midler som 5-fluorouracil-baserte midler, folinatmidler, ukentlig paklitaksel, ≥ 6 uker for nitrosureas eller mitomycin C);
    4. Antistoffbasert anti-kreftbehandling:≥ 4 uker;
    5. Klorokin/hydroksyklorokin>14 dager
14. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad ≤1 som bestemt av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter). Personer med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn etter konsultasjon med sponsorens medisinske monitor eller utpekt (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati).

15. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i reproduksjons-/fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsform eller unngå samleie under og etter fullføring av studien og i minst 7 måneder for kvinner og 4 måneder for menn etter siste dose av studiemedikamentet. Metoder som anses som svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

      Jeg. Muntlig ii. Intravaginal iii. Transdermal

    • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning: iv. Oral v. Injiserbar vi. Implanterbar
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
    • Bilateral tubal okklusjon
    • Vasektomisert partner
    • Fullstendig seksuell avholdenhet definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under og etter fullføring av studien og i minst 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Periodisk avholdenhet (kalender, symptomtermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke en akseptabel prevensjonsmetode.

    Merk: Ikke-fertil potensiale definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekreftende).

16. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og minst 7 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien.
17. Kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere eller hente egg til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
18. Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, oppfølging etter behandling og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller NOEN av følgende kriterier:

1. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
2. Tidligere behandling med trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) eller et annet antistoffkonjugat (ADC) som består av et exatekanderivat som er en topoisomerase 1-hemmer.
3. Medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV), troponinnivåer i samsvar med hjerteinfarkt innen 28 dager før innmelding.
4. Korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse til > 470 ms (kvinner) eller >450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat12-avlednings-EKG.
5. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD) som krevde steroider, har nåværende ILD, eller hvor mistanke om ILD ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
6. Klinisk signifikant hornhinnesykdom etter etterforskerens mening.
7. Ryggmargskompresjon.
8. Multiple primære maligniteter innen 3 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ sykdom, andre solide svulster kurativt behandlet eller kontralateral brystkreft.
9. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet.
10. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
11. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
12. Pasienter med rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
13. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Forsøkspersoner bør testes for HIV før innmelding hvis det kreves av lokale forskrifter eller institusjonell vurderingskomité (IRB)/etisk komité (EC).
14. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller planlegger å bli gravide.
15. Ingen annen systemisk terapi for metastatisk sykdom inkludert kjemoterapi, immunterapi, målrettet terapi (små molekyler/monoklonale antistoffer) eller endokrin terapi
16. Større kirurgi (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon, eller pasienter som kan trenge større kirurgi under studien.
17. Strålebehandling innen 4 uker eller begrenset felt palliativ strålebehandling innen 2 uker før studieregistrering, eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % av benmargen har vært tidligere bestrålt.
18. Bruk av samtidige undersøkelsesmidler eller andre samtidige kreftbehandlinger.
19. Bruk av intratekal terapi for LMC
20. Aktiv blødningsdiatese, tidligere blødningsdiatese eller kronisk antikoagulasjonsbehandling (bruk av lavmolekylært heparin er tillatt så snart det brukes som profylakse).
21. Alvorlig samtidig systemisk lidelse (f.eks. aktiv infeksjon inkludert HIV, aktiv hepatitt, levercirrhose, kronisk nyresykdom i sluttstadiet) uforenlig med studien (etter utrederens skjønn).
22. Enhver av følgende innen 6 måneder etter registrering: alvorlig/ustabil angina, pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI-CTCAE v.5.0 grad 32, koronar/perifer arterie bypass graft, cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli.
23. Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser av NCI-CTCAE v.5.0 grad ≥ 2.
24. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.), og alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med potensiell lungepåvirkning (dvs. Revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose etc.), eller tidligere pneumonektomi.