贝伐珠单抗联合吉非替尼治疗晚期NSCLC

纳入标准：

1. 年龄≥18岁，性别不限。
2. NSCLC经组织学或细胞学证实，评估为IIIB-IV期不能手术治疗的局部晚期、复发或转移患者。 注：①NSCLC的痰细胞学诊断结果需免疫组化证实； ②当前疾病应以放疗为首选治疗策略或随访靶点经研究者判断应以放疗为首选治疗策略的受试者不予选择。
3. 局部晚期、复发性或转移性 NSCLC 未接受全身抗肿瘤治疗。
4. 根据二代测序方法，EGFR基因21外显子L858R点突变存在于原发性NSCLC中，伴或不伴有其他共存突变。
5. 随机分组前28天内，根据RECIST v1.1标准（见附录1）选择至少一处可测量病灶；对于既往接受过放疗的病灶，只有在放疗结束后3个月出现明显的疾病进展时，才能选择作为靶病灶。
6. ECoG 一般状况评分为 0-1（见附录 2）。
7. 预期生存期≥ 12 周。

8. 接受放疗的患者如符合以下条件可纳入本组：

   随机分组前28天内无肺部疾病放疗史； L.胸外放疗，末次放疗结束至随机分组前至少间隔28天，且所有毒性反应均已恢复。

9. 随机分组前 14 天内血功能良好：

l. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（无粒细胞集落刺激因子支持）； L淋巴细胞计数≥0.5×109/L且； 1.血小板计数≥100×109/L且；血红蛋白≥9g/dl（为达到此标准，患者可以接受输血）。

10. 随机分组前 14 天内肝功能良好：L) 总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 和；

1.无肝转移患者的Ast、ALT、ALP均小于2.5×ULN；肝转移患者的ast、ALT和ALP均小于5×ULN。

11.随机分组前14天内肾功能良好：

1. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 45 ml/min 和；尿蛋白尿试纸小于2+。 蛋白尿患者基线尿液分析≥2+，必须完成24小时尿样采集，且24小时尿蛋白≤1g；血清白蛋白≥25 g/L。

12. 随机分组前 14 天内，INR ≤ 1.5 × ULN，APTT ≤ 1.5 × ULN。 13. 心功能满足左心室射血分数（LVEF）≥50%的要求。

14.生育妇女：治疗期间及末次给药后6个月内，同意禁欲（无异性性交）或使用避孕方法（失败率小于1%的避孕方法）。 如果绝经后妇女未达到绝经后状态（绝经时间≥12个月，除绝经外无其他原因）且未进行绝育（切除卵巢和/或子宫），则定义为具有生育能力的妇女。

15.男性：女性伴有生育能力或女性伴有妊娠的男性患者，同意末次给药后6个月内禁欲（无异性性交）或使用安全套，同意不捐精。

16.自愿签署知情同意书。 17. 研究人员判断他们可以遵守研究计划。

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排除标准：

1. 组织学或细胞学证实为以鳞状细胞为主要成分的混合性腺癌（鳞状细胞所占比例≥10%）。
2. 随机分组前5年有恶性肿瘤病史（NSCLC除外），转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（如5年OS率>90%），如宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌，均经过适当治疗。
3. 既往有高血压危象、高血压脑病或未控制的高血压（血压：收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）。
4. 肿瘤侵犯主要血管。 研究人员或当地放射科医生必须排除肿瘤完全邻近、围绕或延伸到大动脉腔内的证据，例如肺动脉或上腔静脉。
5. 任何其他疾病、神经或代谢功能障碍；医学检查或实验室发现怀疑患有某种疾病或病症，这会禁止使用试验药物或使患者面临治疗相关并发症的高风险。
6. 高度怀疑有特发性肺纤维化、器质性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎、活动性肺炎或活动性肺结核患者。
7. 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流（每月一次或更频繁）的腹水允许患者保留导管。
8. 遗传性出血体质或凝血障碍病史或其他出血风险增加的证据。
9. 有未愈合的伤口、活动性溃疡或骨折。
10. 前6个月内发生气管食管瘘、胃肠道穿孔或胃肠道瘘、腹膜内脓肿的患者被随机分配。
11. 具有临床意义（如活动性）的心血管疾病，包括但不限于TIA（筛查前6个月内）、心肌梗死（筛查前6个月内）、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会分级≥II级的充血性心力衰竭（见附录3），以及药物无法控制的严重心律失常。
12. 随机分组前3个月内有≥2级咯血史，即每次出血事件的血容量>2.5ml。
13. 中枢神经系统转移的证据，除无任何症状或有症状但病情稳定的患者外，至少在中枢神经系统转移治疗后 28 天。
14. 在随机分组前 28 天内进行过大手术（包括开放式活检）或严重外伤，或预期在研究治疗期间进行。

随机分组前 28 天内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。

16 阿司匹林（325 毫克/天）或其他已知会抑制血小板功能的非甾体类抗炎药正在或最近使用过（首次使用贝伐珠单抗前 10 天内）。

目前或最近使用过 17 种全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂（首次使用贝伐珠单抗前 10 天内）。 允许预防性使用抗凝剂。

18. 核心活检或其他小手术在随机分组前 7 天内进行，但不包括血管通路装置。 应在研究治疗开始前至少 2 天放置血管通路装置。

19. 已知对贝伐珠单抗、吉非替尼及其赋形剂过敏者，或对中国仓鼠卵巢细胞制品或其他重组人或人源化抗体过敏者。

20. 筛查期间确诊为HCV阳性、HIV阳性、梅毒阳性或HBsAg阳性者，外周血HBV DNA滴度≥1000拷贝/L者。

21. 怀孕或哺乳，或研究期间的怀孕计划。 22. 参加任何其他临床试验并在随机分组前30天内接受试验药物治疗者。

23. 研究者确定受试者的风险大于任何其他益处。