奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌的软脑膜转移 (OWBLM)
2020年6月9日 更新者：Second Affiliated Hospital of Nanchang University
奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌软脑膜转移的 II 期研究
软脑膜转移 (LM) 是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致命并发症，与预后不良和体能状态迅速恶化有关。 LM 的发病率正在增加，在未经分子选择的 NSCLC 患者中达到 3.8%，在腺癌亚型中更常见，在表皮生长因子受体突变 (EGFRm) 肺癌患者中高达 9%，三分之一的患者伴有脑转移。 自从引入 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 以来，这种增加的发病率可能部分有助于 EGFRm 晚期 NSCLC 患者的生存期增加。目前，由于 LM 的罕见性和异质性，尚未建立标准治疗方案[11] ]，并且不存在针对 EGFRm NSCLC 患者特异性靶向 LM 的批准疗法。 TKIs治疗是EGFRm NSCLC患者的一线治疗。 由于存在活跃的血脑屏障 (BBB)，软脑膜空间是肿瘤细胞和治疗剂的避难所，因此 CSF 浓度是影响 TKI 治疗 LM 的重要因素。 标准剂量的第一代和第二代 EGFR-TKI 具有良好的全身疗效，但 CNS 渗透不佳，脑分布的临床前研究和 CSF 渗透的临床报告证明了这一点[15, 16]。 奥希替尼是第三代 EGFR-TKI，不可逆的口服 EGFR-TKI，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏突变和 EGFR T790M 耐药突变，已证明对 NSCLC CNS 转移有效[17-22]。 临床前、I/II期临床研究和AURA项目（AURA扩展、AURA2、AURA17和AURA3）表明，奥希替尼比第一代和第二代具有更高的脑通透性。
贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，动物研究和尸检标本表明VEGF在LM中起重要作用。 VEGF 和 EGFR 共享许多重叠和平行的下游通路。 生物学原理表明，抑制EGFR和VEGR信号通路可以提高抗肿瘤疗效并消除EGFR抑制的耐药性。 此外，临床前研究也显示出类似的结果。 基于此，大量临床试验证实，VEGF抑制剂联合EGFR-TKI可显着延长患者的生存期。
研究概览
详细说明
这是一项 II 期试验研究，旨在评估奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗 EGFRm NSCLC 患者 LM 的疗效和安全性。
所有患者每天口服奥希替尼 80 毫克，每 3 周静脉注射贝伐珠单抗 7.5 毫克/千克。
研究治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的不良事件或撤回知情同意。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
20
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Jiangxi
-
Nanchang、Jiangxi、中国、330006
- 招聘中
- The Second Afiliated Hospital of Nanchang University
-
接触：
- Anwen Liu, MD
- 电话号码：+8613767120022
- 邮箱：awliu666@163.com
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄在18-80岁
- 经病理证实的非小细胞肺癌
- EGFR 突变，使用扩增难治性突变系统 (ARMS) 或下一代测序 (NGS) 分析从原发性肺肿瘤中鉴定 EGFR 状态。
- LM 诊断基于 CSF 中恶性细胞的检测、软脑膜的局灶性或弥漫性增强、以及钆增强 MRI 上的神经根或室管膜表面。
- 肝肾功能无严重异常；
- 无其他严重慢性疾病；
- 签署知情同意书
排除标准：
- 神经系统衰竭临床表现包括严重脑病、影像学检查证实的III-IV级白质病变、中度或重度昏迷、格拉斯哥昏迷评分小于9分的患者；
- 对奥希替尼或贝伐珠单抗过敏
- 以下任何一项：孕妇；哺乳期妇女；不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
- 心肌梗死史或其他动脉血栓性疾病（心绞痛）、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥2级）、不稳定型心绞痛或心律失常的证据；注意：仅当患者在随机分组前至少 6 个月内没有活动性疾病的证据时才允许；
- 脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA) 的病史≤随机化前 6 个月
- 出血素质或凝血病史
- 咯血史 da≥ 2 级（定义为至少 2.5 mL 的鲜红色血液）≤ 随机分组前 3 个月
- 白细胞低于2*10^9/L，中性粒细胞低于1*10^9/L；血小板低于 50*10^9/L；
- 60天内进行过大手术；
- 动静脉血栓病史
- 最近6个月胃肠穿支
- 高血压控制不当（抗高血压药物的收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）；注意：不允许有高血压危象或高血压脑病史
- 4 级蛋白尿
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：奥希替尼联合贝伐珠单抗组
奥希替尼 80 mg 每天口服；每 3 周静脉注射贝伐珠单抗 7.5 mg/kg
|
用奥希替尼治疗 LM
用贝伐珠单抗治疗 LM
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
LM 无进展生存期
大体时间：长达 1 年
|
从 LM 诊断到首次记录疾病进展或死亡的时间
|
长达 1 年
|
|
客观反应率
大体时间：长达 1 年
|
ORR，具有完全反应或部分反应（CR+PR）的最佳总体反应的患者比例
|
长达 1 年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
LM 总生存期
大体时间：每 6 周一次，最多 2 年
|
LM-OS 定义为从 LM 诊断到由于任何原因或最后一次随访死亡的时间
|
每 6 周一次，最多 2 年
|
|
无进展生存期
大体时间：每 6 周一次，最多 2 年
|
根据 RECIST v1.1 研究者评估的无进展患者比例
|
每 6 周一次，最多 2 年
|
|
不良事件
大体时间：每 3 周一次，最多 2 年
|
发生不良事件 (AE) 的患者数量作为安全性和耐受性的衡量标准
|
每 3 周一次，最多 2 年
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, Okamoto I, Zhou C, Cho BC, Cheng Y, Cho EK, Voon PJ, Planchard D, Su WC, Gray JE, Lee SM, Hodge R, Marotti M, Rukazenkov Y, Ramalingam SS; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.
- Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, Zhou C, Reungwetwattana T, Cheng Y, Chewaskulyong B, Shah R, Cobo M, Lee KH, Cheema P, Tiseo M, John T, Lin MC, Imamura F, Kurata T, Todd A, Hodge R, Saggese M, Rukazenkov Y, Soria JC; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21.
- Flippot R, Biondani P, Auclin E, Xiao D, Hendriks L, Le Rhun E, Leduc C, Beau-Faller M, Gervais R, Remon J, Adam J, Planchard D, Lavaud P, Naltet C, Caramella C, Le Pechoux C, Lacroix L, Gazzah A, Mezquita L, Besse B. Activity of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in NSCLC With Refractory Leptomeningeal Metastases. J Thorac Oncol. 2019 Aug;14(8):1400-1407. doi: 10.1016/j.jtho.2019.05.007. Epub 2019 May 18.
- Akamatsu H, Teraoka S, Morita S, Katakami N, Tachihara M, Daga H, Yamamoto N, Nakagawa K. Phase I/II Study of Osimertinib With Bevacizumab in EGFR-mutated, T790M-positive Patients With Progressed EGFR-TKIs: West Japan Oncology Group 8715L (WJOG8715L). Clin Lung Cancer. 2019 Jul;20(4):e492-e494. doi: 10.1016/j.cllc.2019.03.002. Epub 2019 Mar 19.
- Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Han JY, Katakami N, Kim HR, Hodge R, Kaur P, Brown AP, Ghiorghiu D, Papadimitrakopoulou VA, Mok TSK. CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3). J Clin Oncol. 2018 Sep 10;36(26):2702-2709. doi: 10.1200/JCO.2018.77.9363. Epub 2018 Jul 30.
- Taillibert S, Chamberlain MC. Leptomeningeal metastasis. Handb Clin Neurol. 2018;149:169-204. doi: 10.1016/B978-0-12-811161-1.00013-X.
- Gregorc V, Lazzari C, Karachaliou N, Rosell R, Santarpia M. Osimertinib in untreated epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2018 Apr;7(Suppl 2):S165-S170. doi: 10.21037/tlcr.2018.03.19. No abstract available.
- Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, Eberlein C, Nebhan CA, Spitzler PJ, Orme JP, Finlay MR, Ward RA, Mellor MJ, Hughes G, Rahi A, Jacobs VN, Red Brewer M, Ichihara E, Sun J, Jin H, Ballard P, Al-Kadhimi K, Rowlinson R, Klinowska T, Richmond GH, Cantarini M, Kim DW, Ranson MR, Pao W. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0337. Epub 2014 Jun 3.
- Umemura S, Tsubouchi K, Yoshioka H, Hotta K, Takigawa N, Fujiwara K, Horita N, Segawa Y, Hamada N, Takata I, Yamane H, Kamei H, Kiura K, Tanimoto M. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2012 Jul;77(1):134-9. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.03.002. Epub 2012 Apr 7.
- Tabernero J. The role of VEGF and EGFR inhibition: implications for combining anti-VEGF and anti-EGFR agents. Mol Cancer Res. 2007 Mar;5(3):203-20. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-06-0404.
- De Luca A, Carotenuto A, Rachiglio A, Gallo M, Maiello MR, Aldinucci D, Pinto A, Normanno N. The role of the EGFR signaling in tumor microenvironment. J Cell Physiol. 2008 Mar;214(3):559-67. doi: 10.1002/jcp.21260.
- Lv Y, Mu N, Ma C, Jiang R, Wu Q, Li J, Wang B, Sun L. Detection value of tumor cells in cerebrospinal fluid in the diagnosis of meningeal metastasis from lung cancer by immuno-FISH technology. Oncol Lett. 2016 Dec;12(6):5080-5084. doi: 10.3892/ol.2016.5314. Epub 2016 Oct 25.
- Hochmair M. Medical Treatment Options for Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Suffering from Brain Metastases and/or Leptomeningeal Disease. Target Oncol. 2018 Jun;13(3):269-285. doi: 10.1007/s11523-018-0566-1. Erratum In: Target Oncol. 2018 Oct;13(5):667.
- Masuda C, Yanagisawa M, Yorozu K, Kurasawa M, Furugaki K, Ishikura N, Iwai T, Sugimoto M, Yamamoto K. Bevacizumab counteracts VEGF-dependent resistance to erlotinib in an EGFR-mutated NSCLC xenograft model. Int J Oncol. 2017 Aug;51(2):425-434. doi: 10.3892/ijo.2017.4036. Epub 2017 Jun 8.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年10月1日
初级完成 (预期的)
2020年7月1日
研究完成 (预期的)
2021年6月1日
研究注册日期
首次提交
2020年6月8日
首先提交符合 QC 标准的
2020年6月9日
首次发布 (实际的)
2020年6月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年6月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年6月9日
最后验证
2020年6月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 20161BBG70210
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.