Osimertinib med bevacizumab för leptomeningeal metastasering från EGFR-mutation, icke-småcellig lungcancer (OWBLM)

Leptomeningeal metastas (LM) är en dödlig komplikation av avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) associerad med dålig prognos och snabb försämring av prestationsstatus. Incidensen av LM ökar och når 3,8 % hos molekylärt oslekterade NSCLC-patienter, är vanligare i adenokarcinomsubtyp och upp till 9 % hos lungcancerpatienter med epidermal tillväxtfaktorreceptormutation (EGFRm), en tredjedel av patienterna har samtidig hjärnmetastasering. Denna ökade incidens kan delvis bidra till den ökade överlevnaden för patienter med EGFRm avancerad NSCLC sedan introduktionen av EGFR-tyrosinkinashämningar (TKI). ], och det finns inga godkända terapier för att specifikt rikta in sig på LM hos patienter med EGFRm NSCLC. TKIs-terapi är den första linjens behandling av patienter med EGFRm av NSCLC. Det leptomeningeala utrymmet är en fristad för tumörceller och terapeutiska medel på grund av närvaron av en aktiv blod-hjärnbarriär (BBB), så CSF-koncentration är en viktig faktor som påverkar behandlingen av LM med TKI. Standarddos första och andra generationens EGFR-TKI har god systemisk effekt men suboptimal CNS-penetration, vilket framgår av prekliniska studier av hjärnfördelning och kliniska rapporter om CSF-penetration [15, 16]. Osimertinib är en tredje generationens EGFR-TKI, irreversibel, oral EGFR-TKI som potent och selektivt hämmar både EGFR-TKI-sensibiliserande och EGFR T790M-resistensmutationer, vilket har visat effekt vid NSCLC CNS-metastaser [17-22]. Prekliniska, I/II kliniska studier och AURA-program (AURA extension, AURA2, AURA17 och AURA3) har visat att Osimertinib har högre hjärnpermeabilitet än första och andra generationens.

Bevacizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp mot vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), djurstudier och obduktionsprover visar att VEGF spelar en viktig roll i LM. VEGF och EGFR delar många överlappande och parallella nedströmsvägar. Den biologiska logiken visar att inhibering av EGFR- och VEGR-signalvägar kan förbättra effektiviteten av antitumör och ta bort resistensen av EGFR-hämning. Dessutom har prekliniska undersökningar visat liknande resultat. Baserat på dessa har ett antal kliniska prövningar bekräftat att VEGF-hämmare i kombination med EGFR-TKI signifikant förlänger patienternas överlevnad.