Osimertinib bevacizumabbal az EGFR-mutációs nem kissejtes tüdőrákból származó leptomeningeális metasztázisok kezelésére (OWBLM)

A leptomeningeális metasztázis (LM) az előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) végzetes szövődménye, amely rossz prognózissal és a teljesítmény állapotának gyors romlásával jár. Az LM incidenciája növekszik, eléri a 3,8%-ot a molekulárisan nem szelektált NSCLC-s betegekben, gyakrabban fordul elő adenocarcinoma altípusban és akár 9%-át epidermális növekedési faktor receptor mutációval (EGFRm) szenvedő tüdőrákos betegekben, a betegek egyharmadánál van egyidejű agyi metasztázis. Ez a megnövekedett incidencia részben hozzájárulhat az EGFRm által előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek túlélési arányának növekedéséhez az EGFR-tirozin-kináz gátlások (TKI-k) bevezetése óta. Jelenleg az LM ritkasága és heterogenitása miatt nem dolgoztak ki standard terápiás rendet[11]. ], és nem létezik olyan jóváhagyott terápia, amely kifejezetten az LM-t célozná meg EGFRm NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A TKI-terápia az NSCLC EGFRm-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelése. A leptomeningeális tér az aktív vér-agy gát (BBB) ​​jelenléte miatt a tumorsejtek és a terápiás szerek szentélye, így a CSF koncentrációja fontos tényező az LM TKI-k általi kezelésében. A standard dózisú első és második generációs EGFR-TKI-k szisztémás hatékonysága jó, de a központi idegrendszer penetrációja nem optimális, amint azt az agyi eloszlásra vonatkozó preklinikai vizsgálatok és a CSF-penetrációról szóló klinikai jelentések bizonyítják [15, 16]. Az osimertinib egy harmadik generációs EGFR-TKI, irreverzibilis, orális EGFR-TKI, amely hatékonyan és szelektíven gátolja mind az EGFR-TKI szenzibilizáló, mind az EGFR T790M rezisztencia mutációit, amely hatásosnak bizonyult az NSCLC központi idegrendszeri metasztázisában[17-22]. A preklinikai, I/II klinikai vizsgálatok és az AURA program (AURA kiterjesztése, AURA2, AURA17 és AURA3) kimutatták, hogy az osimertinib nagyobb agyi permeabilitással rendelkezik, mint az első és második generációé.

A bevacizumab egy rekombináns humanizált monoklonális antitest a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) ellen, állatkísérletek és boncolási minták azt mutatják, hogy a VEGF fontos szerepet játszik az LM-ben. A VEGF és az EGFR számos átfedő és párhuzamos downstream útvonalon osztozik. A biológiai indoklás azt mutatja, hogy az EGFR és VEGR jelátviteli útvonalak gátlása javíthatja a daganatellenes szerek hatékonyságát és eltávolíthatja az EGFR-gátlás ellenállását. Emellett a preklinikai kutatások is hasonló eredményeket mutattak. Ezek alapján számos klinikai vizsgálat igazolta, hogy a VEGF-inhibitorok EGFR-TKI-vel kombinálva jelentősen meghosszabbítják a betegek túlélését.