Osimertinib mit Bevacizumab für leptomeningeale Metastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation (OWBLM)

Leptomeningeale Metastasen (LM) sind eine tödliche Komplikation des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC), die mit einer schlechten Prognose und einer raschen Verschlechterung des Leistungsstatus einhergeht. Die Inzidenz von LM nimmt zu und erreicht 3,8 % bei molekular nicht selektierten NSCLC-Patienten, ist häufiger beim Adenokarzinom-Subtyp und bis zu 9 % bei Lungenkrebspatienten mit epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-Mutation (EGFRm). Ein Drittel der Patienten hat gleichzeitig Hirnmetastasen. Diese erhöhte Inzidenz könnte teilweise dazu beitragen, dass Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm-NSCLC seit der Einführung von EGFR-Tyrosinkinase-Hemmungen (TKIs) länger überleben. Gegenwärtig wurde aufgrund ihrer Seltenheit und Heterogenität kein Standardtherapieschema für LM etabliert [11 ], und es gibt keine zugelassenen Therapien, die speziell auf LM bei Patienten mit EGFRm-NSCLC abzielen. Die TKI-Therapie ist die Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFRm von NSCLC. Der leptomeningeale Raum ist aufgrund des Vorhandenseins einer aktiven Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​ein Zufluchtsort für Tumorzellen und Therapeutika, sodass die CSF-Konzentration ein wichtiger Faktor ist, der die Behandlung von LM durch TKI beeinflusst. EGFR-TKIs der ersten und zweiten Generation in Standarddosis haben eine gute systemische Wirksamkeit, aber eine suboptimale ZNS-Penetration, wie durch präklinische Studien zur Verteilung im Gehirn und klinische Berichte zur CSF-Penetration belegt wurde [15, 16]. Osimertinib ist ein EGFR-TKI der dritten Generation, ein irreversibler, oraler EGFR-TKI, der sowohl EGFR-TKI-sensibilisierende als auch EGFR-T790M-Resistenzmutationen wirksam und selektiv hemmt und seine Wirksamkeit bei NSCLC-ZNS-Metastasen gezeigt hat[17-22]. Präklinische, klinische I/II-Studien und das AURA-Programm (AURA-Erweiterung, AURA2, AURA17 und AURA3) haben gezeigt, dass Osimertinib eine höhere Hirndurchlässigkeit aufweist als die erste und zweite Generation.

Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Tierstudien und Autopsieproben zeigen, dass VEGF eine wichtige Rolle bei LM spielt. VEGF und EGFR teilen sich viele überlappende und parallele nachgeschaltete Wege. Die biologische Begründung zeigt, dass die Hemmung der EGFR- und VEGR-Signalwege die Wirksamkeit von Antitumor verbessern und die Resistenz der EGFR-Hemmung beseitigen könnte. Außerdem haben vorklinische Forschungen ähnliche Ergebnisse gezeigt. Auf dieser Grundlage haben zahlreiche klinische Studien bestätigt, dass VEGF-Inhibitoren in Kombination mit EGFR-TKI das Überleben der Patienten signifikant verlängern.