Osimertinib avec bevacizumab pour les métastases leptoméningées du cancer du poumon non à petites cellules avec mutation de l'EGFR (OWBLM)

La métastase leptoméningée (LM) est une complication fatale du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé associée à un mauvais pronostic et à une détérioration rapide de l'état de performance. L'incidence de LM augmente, atteignant 3,8 % chez les patients atteints de CBNPC moléculairement non sélectionnés, étant plus fréquents dans le sous-type d'adénocarcinome et jusqu'à 9 % chez les patients atteints d'un cancer du poumon avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRm), un tiers des patients ont des métastases cérébrales concomitantes. Cette incidence accrue peut en partie être propice à l'augmentation de la survie des patients atteints de NSCLC avancé EGFRm depuis l'introduction des inhibitions de l'EGFR-tyrosine kinase (TKI). Actuellement, aucun schéma thérapeutique standard pour le LM n'a été établi en raison de sa rareté et de son hétérogénéité [11 ], et aucun traitement approuvé n'existe pour cibler spécifiquement le LM chez les patients atteints de NSCLC EGFRm. La thérapie ITK est le traitement de première intention des patients atteints d'EGFRm du NSCLC. L'espace leptoméningé est un site sanctuaire pour les cellules tumorales et les agents thérapeutiques en raison de la présence d'une barrière hémato-encéphalique active (BBB), de sorte que la concentration de LCR est un facteur important affectant le traitement du LM par les ITK. Les ITK-EGFR de première et de deuxième génération à dose standard ont une bonne efficacité systémique mais une pénétration sous-optimale dans le SNC, comme en témoignent des études précliniques sur la distribution cérébrale et des rapports cliniques sur la pénétration dans le LCR [15, 16]. L'osimertinib est un EGFR-TKI de troisième génération, irréversible, oral EGFR-TKI qui inhibe puissamment et sélectivement les mutations de sensibilisation à l'EGFR-TKI et de résistance à l'EGFR T790M, qui a démontré son efficacité dans les métastases NSCLC du SNC[17-22]. Les études précliniques, cliniques I/II et le programme AURA (extension AURA, AURA2, AURA17 et AURA3) ont montré que l'Osimertinib a une perméabilité cérébrale plus élevée que la première et la deuxième génération.

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), des études animales et des échantillons d'autopsie montrent que le VEGF joue un rôle important dans la LM. Le VEGF et l'EGFR partagent de nombreuses voies en aval qui se chevauchent et sont parallèles. La justification biologique montre que l'inhibition des voies de signalisation de l'EGFR et du VEGR pourrait améliorer l'efficacité de l'antitumoral et supprimer la résistance à l'inhibition de l'EGFR. En outre, des recherches précliniques ont montré des résultats similaires. Sur cette base, de nombreux essais cliniques ont confirmé que les inhibiteurs du VEGF en association avec l'EGFR-TKI prolongent considérablement la survie des patients.