Osimertinib med bevacizumab for leptomeningeal metastase fra EGFR-mutasjon ikke-småcellet lungekreft (OWBLM)

Leptomeningeal metastase (LM) er en dødelig komplikasjon av avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) assosiert med dårlig prognose og rask forverring av prestasjonsstatus. Forekomsten av LM øker, og når 3,8 % hos molekylært uselekterte NSCLC-pasienter, og er hyppigere i adenokarsinomsubtype og opptil 9 % hos lungekreftpasienter med epidermal vekstfaktorreseptormutasjon (EGFRm), en tredjedel av pasientene har samtidig hjernemetastaser. Denne økte forekomsten kan delvis bidra til økt overlevelse av pasienter med EGFRm avansert NSCLC siden introduksjonen av EGFR-tyrosinkinaseinhiberinger (TKI). ], og det finnes ingen godkjente terapier for spesifikt målretting mot LM hos pasienter med EGFRm NSCLC. TKIs-terapi er førstelinjebehandlingen av pasienter med EGFRm av NSCLC. Det leptomeningeale rommet er et fristed for tumorceller og terapeutiske midler på grunn av tilstedeværelsen av en aktiv blod-hjernebarriere (BBB), så CSF-konsentrasjon er en viktig faktor som påvirker behandling av LM med TKI-er. Standarddose første- og andregenerasjons EGFR-TKI-er har god systemisk effekt, men suboptimal CNS-penetrasjon, som bevist av prekliniske studier av hjernedistribusjon og kliniske rapporter om CSF-penetrasjon [15, 16]. Osimertinib er en tredjegenerasjons EGFR-TKI, irreversibel, oral EGFR-TKI som kraftig og selektivt hemmer både EGFR-TKI-sensibiliserende og EGFR T790M-resistensmutasjoner, som har vist effekt ved NSCLC CNS-metastaser [17-22]. Prekliniske, I/II kliniske studier og AURA-program (AURA extension, AURA2, AURA17 og AURA3) har vist at Osimertinib har høyere hjernepermeabilitet enn første- og andregenerasjons.

Bevacizumab er et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), dyrestudier og obduksjonsprøver viser at VEGF spiller en viktig rolle i LM. VEGF og EGFR deler mange overlappende og parallelle nedstrømsveier. Den biologiske begrunnelsen viser at hemming av EGFR- og VEGR-signalveier kan forbedre effekten av antitumor og fjerne motstanden til EGFR-hemming. Dessuten har prekliniske undersøkelser vist lignende resultater. Basert på disse har antall kliniske studier bekreftet at VEGF-hemmere i kombinasjon med EGFR-TKI forlenger pasientenes overlevelse betydelig.