Osimertinib met Bevacizumab voor leptomeningeale metastase van EGFR-mutatie niet-kleincellige longkanker (OWBLM)

Leptomeningeale metastase (LM) is een fatale complicatie van gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) geassocieerd met een slechte prognose en snelle verslechtering van de prestatiestatus. De incidentie van LM neemt toe en bereikt 3,8% bij moleculair niet-geselecteerde NSCLC-patiënten, komt vaker voor bij adenocarcinoom-subtype en tot 9% bij epidermale groeifactorreceptormutatie (EGFRm) longkankerpatiënten, een derde van de patiënten heeft gelijktijdig hersenmetastase. Deze verhoogde incidentie kan gedeeltelijk bevorderlijk zijn voor de toegenomen overleving van patiënten met EGFRm-geavanceerd NSCLC sinds de introductie van EGFR-tyrosinekinase-remmingen (TKI's). Momenteel is er geen standaard therapeutisch regime voor LM vastgesteld vanwege de zeldzaamheid en heterogeniteit ervan [11 ], en er bestaan ​​geen goedgekeurde therapieën die zich specifiek richten op LM bij patiënten met EGFRm NSCLC. TKIs-therapie is de eerstelijnsbehandeling van patiënten met EGFRm van NSCLC. De leptomeningeale ruimte is een toevluchtsoord voor tumorcellen en therapeutische middelen vanwege de aanwezigheid van een actieve bloed-hersenbarrière (BBB), dus CSF-concentratie is een belangrijke factor die de behandeling van LM door TKI's beïnvloedt. Standaarddosis EGFR-TKI's van de eerste en tweede generatie hebben een goede systemische werkzaamheid maar suboptimale CZS-penetratie, zoals blijkt uit preklinische onderzoeken naar hersendistributie en klinische rapporten van CSF-penetratie [15, 16]. Osimertinib is een derde generatie EGFR-TKI, onomkeerbare, orale EGFR-TKI die zowel EGFR-TKI-sensibiliserende als EGFR T790M-resistentiemutaties krachtig en selectief remt, wat werkzaamheid heeft aangetoond bij NSCLC CZS-metastase [17-22]. Preklinische, I/II klinische onderzoeken en het AURA-programma (AURA-extensie, AURA2, AURA17 en AURA3) hebben aangetoond dat Osimertinib een hogere hersenpermeabiliteit heeft dan de eerste en tweede generatie.

Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), dierstudies en autopsiespecimens tonen aan dat VEGF een belangrijke rol speelt bij LM. VEGF en EGFR delen veel overlappende en parallelle stroomafwaartse trajecten. De biologische grondgedachte laat zien dat remming van EGFR- en VEGR-signaleringsroutes de werkzaamheid van antitumor zou kunnen verbeteren en de weerstand van EGFR-remming zou kunnen wegnemen. Bovendien hebben preklinische onderzoeken vergelijkbare resultaten opgeleverd. Op basis hiervan hebben talrijke klinische onderzoeken bevestigd dat VEGF-remmers in combinatie met EGFR-TKI de overleving van patiënten aanzienlijk verlengen.