Osimertinib med bevacizumab til leptomeningeal metastase fra EGFR-mutation ikke-småcellet lungekræft (OWBLM)

Leptomeningeal metastase (LM) er en dødelig komplikation af fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbundet med dårlig prognose og hurtig forringelse af præstationsstatus. Forekomsten af ​​LM er stigende og når 3,8% hos molekylært uselekterede NSCLC-patienter, er hyppigere i adenokarcinom-subtype og op til 9% hos epidermal vækstfaktorreceptor-mutation (EGFRm) lungecancerpatienter, en tredjedel af patienterne har samtidig hjernemetastaser. Denne øgede forekomst kan til dels være befordrende for den øgede overlevelse af patienter med EGFRm avanceret NSCLC siden introduktionen af ​​EGFR-tyrosinkinasehæmninger (TKI'er). I øjeblikket er der ikke etableret et standard terapeutisk regime for LM på grund af dets sjældenhed og heterogenitet[11] ], og der findes ingen godkendte behandlinger til specifikt at målrette LM hos patienter med EGFRm NSCLC. TKIs-terapi er førstelinjebehandlingen af ​​patienter med EGFRm af NSCLC. Det leptomeningeale rum er et fristed for tumorceller og terapeutiske midler på grund af tilstedeværelsen af ​​en aktiv blod-hjernebarriere (BBB), så CSF-koncentration er en vigtig faktor, der påvirker behandlingen af ​​LM med TKI'er. Standarddosis første- og andengenerations-EGFR-TKI'er har god systemisk effekt, men suboptimal CNS-penetration, som påvist af prækliniske undersøgelser af hjernefordeling og kliniske rapporter om CSF-penetration[15, 16]. Osimertinib er en tredjegenerations EGFR-TKI, irreversibel, oral EGFR-TKI, der potent og selektivt hæmmer både EGFR-TKI-sensibiliserende og EGFR T790M-resistensmutationer, som har vist effekt i NSCLC CNS-metastaser[17-22]. Prækliniske, I/II kliniske studier og AURA-program (AURA-udvidelse, AURA2, AURA17 og AURA3) har vist, at Osimertinib har højere hjernepermeabilitet end første- og andengenerationsgenerationen.

Bevacizumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), dyreforsøg og obduktionsprøver viser, at VEGF spiller en vigtig rolle i LM. VEGF og EGFR deler mange overlappende og parallelle nedstrømsveje. Det biologiske rationale viser, at inhibering af EGFR- og VEGR-signalveje kunne forbedre effektiviteten af ​​antitumor og fjerne modstanden af ​​EGFR-hæmning. Desuden har prækliniske undersøgelser vist lignende resultater. Baseret på disse har et antal kliniske forsøg bekræftet, at VEGF-hæmmere i kombination med EGFR-TKI forlænger patienternes overlevelse signifikant.