Osimertinib com Bevacizumab para metástase leptomeníngea de câncer de pulmão de células não pequenas com mutação EGFR (OWBLM)

A metástase leptomeníngea (LM) é uma complicação fatal do câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) avançado, associada a mau prognóstico e rápida deterioração do status funcional. A incidência de LM está aumentando, chegando a 3,8% em pacientes com CPNPC molecularmente não selecionados, sendo mais frequente no subtipo adenocarcinoma e até 9% em pacientes com câncer de pulmão com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRm), um terço dos pacientes apresenta metástase cerebral concomitante. Essa incidência aumentada pode, em parte, contribuir para o aumento da sobrevida de pacientes com NSCLC avançado de EGFRm desde a introdução de inibições de EGFR-tirosina quinase (TKIs). Atualmente, nenhum regime terapêutico padrão para LM foi estabelecido devido à sua raridade e heterogeneidade[11 ], e não existem terapias aprovadas para atingir especificamente o LM em pacientes com EGFRm NSCLC. A terapia com TKIs é o tratamento de primeira linha de pacientes com EGFRm de NSCLC. O espaço leptomeníngeo é um local santuário para células tumorais e agentes terapêuticos devido à presença de uma barreira hematoencefálica ativa (BHE), portanto a concentração do LCR é um fator importante que afeta o tratamento de LM por TKIs. Os EGFR-TKIs de primeira e segunda geração de dose padrão têm boa eficácia sistêmica, mas penetração subótima no SNC, conforme evidenciado por estudos pré-clínicos de distribuição cerebral e relatórios clínicos de penetração no LCR [15, 16]. Osimertinibe é um EGFR-TKI de terceira geração, EGFR-TKI oral irreversível que inibe potente e seletivamente a sensibilização do EGFR-TKI e as mutações de resistência do EGFR T790M, que demonstrou eficácia na metástase do SNCLC no SNC [17-22]. Os estudos clínicos pré-clínicos I/II e o programa AURA (extensão AURA, AURA2, AURA17 e AURA3) demonstraram que o Osimertinib tem maior permeabilidade cerebral do que a primeira e a segunda geração.

O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Estudos em animais e amostras de autópsia mostram que o VEGF desempenha um papel importante na LM. VEGF e EGFR compartilham muitos caminhos paralelos e sobrepostos a jusante. A justificativa biológica mostra que a inibição das vias de sinalização de EGFR e VEGR pode melhorar a eficácia do antitumoral e remover a resistência da inibição de EGFR. Além disso, pesquisas pré-clínicas mostraram resultados semelhantes. Com base nisso, vários ensaios clínicos confirmaram que os inibidores de VEGF em combinação com EGFR-TKI prolongam significativamente a sobrevida dos pacientes.