Osimertinib con bevacizumab para la metástasis leptomeníngea del cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR (OWBLM)

La metástasis leptomeníngea (ML) es una complicación fatal del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado asociado con un mal pronóstico y un rápido deterioro del estado funcional. La incidencia de ML va en aumento, alcanzando el 3,8% en pacientes con CPNM no seleccionados molecularmente, siendo más frecuente en el subtipo adenocarcinoma y hasta el 9% en pacientes con cáncer de pulmón con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm), un tercio de los pacientes presentan metástasis cerebral concomitante . Este aumento de la incidencia puede conducir en parte a una mayor supervivencia de los pacientes con CPNM avanzado EGFRm desde la introducción de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR. Actualmente, no se ha establecido un régimen terapéutico estándar para LM debido a su rareza y heterogeneidad [11 ], y no existen terapias aprobadas para atacar específicamente LM en pacientes con NSCLC EGFRm. La terapia con TKI es el tratamiento de primera línea de pacientes con EGFRm de NSCLC. El espacio leptomeníngeo es un santuario para las células tumorales y los agentes terapéuticos debido a la presencia de una barrera hematoencefálica (BBB) ​​activa, por lo que la concentración de LCR es un factor importante que afecta el tratamiento de LM con TKI. Los EGFR-TKI de primera y segunda generación en dosis estándar tienen una buena eficacia sistémica pero una penetración subóptima en el SNC, como lo demuestran los estudios preclínicos de distribución cerebral y los informes clínicos de penetración en el LCR [15, 16]. Osimertinib es un EGFR-TKI oral irreversible de tercera generación que inhibe potente y selectivamente tanto las mutaciones de sensibilización de EGFR-TKI como las de resistencia a EGFR T790M, que ha demostrado eficacia en la metástasis del SNC de NSCLC [17-22]. Los estudios clínicos preclínicos I/II y el programa AURA (extensión AURA, AURA2, AURA17 y AURA3) han demostrado que osimertinib tiene una mayor permeabilidad cerebral que la primera y la segunda generación.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), los estudios en animales y las muestras de autopsia muestran que VEGF juega un papel importante en LM. VEGF y EGFR comparten muchas vías posteriores superpuestas y paralelas. El fundamento biológico muestra que la inhibición de las vías de señalización de EGFR y VEGR podría mejorar la eficacia de los antitumorales y eliminar la resistencia a la inhibición de EGFR. Además, las investigaciones preclínicas han mostrado resultados similares. En base a esto, varios ensayos clínicos han confirmado que los inhibidores de VEGF en combinación con EGFR-TKI prolongan significativamente la supervivencia de los pacientes.