Osimertinib con Bevacizumab per metastasi leptomeningee da carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione EGFR (OWBLM)

La metastasi leptomeningea (LM) è una complicanza fatale del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) associata a prognosi infausta e rapido deterioramento del performance status. L'incidenza di LM è in aumento, raggiungendo il 3,8% nei pazienti con NSCLC molecolarmente non selezionati, essendo più frequente nel sottotipo di adenocarcinoma e fino al 9% nei pazienti con carcinoma polmonare con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm), un terzo dei pazienti presenta metastasi cerebrali concomitanti . Questa maggiore incidenza può in parte favorire l'aumento della sopravvivenza dei pazienti con NSCLC avanzato con EGFRm dopo l'introduzione delle inibizioni dell'EGFR-tirosina chinasi (TKI). Attualmente, non è stato stabilito alcun regime terapeutico standard per la LM a causa della sua rarità ed eterogeneità[11 ], e non esistono terapie approvate per mirare specificamente alla LM nei pazienti con NSCLC EGFRm. La terapia con TKI è il trattamento di prima linea dei pazienti con EGFRm di NSCLC. Lo spazio leptomeningeo è un sito santuario per le cellule tumorali e gli agenti terapeutici a causa della presenza di una barriera emato-encefalica attiva (BBB), quindi la concentrazione di CSF è un fattore importante che influenza il trattamento della LM da parte dei TKI. Gli EGFR-TKI di prima e seconda generazione a dose standard hanno una buona efficacia sistemica ma una penetrazione sub-ottimale nel SNC, come evidenziato da studi preclinici sulla distribuzione cerebrale e rapporti clinici sulla penetrazione del CSF[15, 16]. Osimertinib è un EGFR-TKI di terza generazione, irreversibile, orale che inibisce in modo potente e selettivo sia la sensibilizzazione di EGFR-TKI che le mutazioni di resistenza di EGFR T790M, che ha dimostrato efficacia nelle metastasi del SNC NSCLC[17-22]. Gli studi clinici preclinici, I/II e il programma AURA (estensione AURA, AURA2, AURA17 e AURA3) hanno dimostrato che Osimertinib ha una permeabilità cerebrale più elevata rispetto alla prima e alla seconda generazione.

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), studi su animali e campioni autoptici mostrano che VEGF svolge un ruolo importante nella LM. VEGF ed EGFR condividono molti percorsi a valle sovrapposti e paralleli. Il razionale biologico mostra che l'inibizione delle vie di segnalazione di EGFR e VEGR potrebbe migliorare l'efficacia dell'antitumorale e rimuovere la resistenza dell'inibizione dell'EGFR. Inoltre, le ricerche precliniche hanno mostrato i risultati simili. Sulla base di questi, il numero di studi clinici ha confermato che gli inibitori VEGF in combinazione con EGFR-TKI prolungano significativamente la sopravvivenza dei pazienti.