Osimertinib s bevacizumabem pro leptomeningeální metastázy z mutace EGFR nemalobuněčného karcinomu plic (OWBLM)

Leptomeningeální metastáza (LM) je fatální komplikací pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) spojenou se špatnou prognózou a rychlým zhoršením výkonnostního stavu. Incidence LM se zvyšuje, dosahuje 3,8 % u molekulárně neselektovaných pacientů s NSCLC, je častější u podtypu adenokarcinomu a až 9 % u pacientů s mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFRm) s rakovinou plic, u jedné třetiny pacientů jsou současně metastázy v mozku. Tento zvýšený výskyt může částečně přispět ke zvýšení přežití pacientů s EGFRm pokročilým NSCLC od zavedení inhibice EGFR-tyrosinkinázy (TKI). V současné době nebyl stanoven žádný standardní terapeutický režim pro LM kvůli jeho vzácnosti a heterogenitě[11] ] a neexistuje žádná schválená terapie, která by specificky cílila na LM u pacientů s EGFRm NSCLC. Terapie TKI je léčba první volby u pacientů s EGFRm NSCLC. Leptomeningeální prostor je útočištěm pro nádorové buňky a terapeutická činidla díky přítomnosti aktivní hematoencefalické bariéry (BBB), takže koncentrace CSF je důležitým faktorem ovlivňujícím léčbu LM pomocí TKI. Standardní dávka EGFR-TKI první a druhé generace má dobrou systémovou účinnost, ale suboptimální penetraci do CNS, jak dokazují preklinické studie distribuce v mozku a klinické zprávy o penetraci CSF [15, 16]. Osimertinib je EGFR-TKI třetí generace, ireverzibilní, perorální EGFR-TKI, který silně a selektivně inhibuje jak EGFR-TKI senzibilizující, tak rezistentní mutace EGFR T790M, což prokázalo účinnost u NSCLC metastáz do CNS [17-22]. Preklinické, I/II klinické studie a program AURA (AURA extension, AURA2, AURA17 a AURA3) ukázaly, že Osimertinib má vyšší propustnost mozku než první a druhá generace.

Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), studie na zvířatech a pitevní vzorky ukazují, že VEGF hraje důležitou roli v LM. VEGF a EGFR sdílejí mnoho překrývajících se a paralelních downstream drah. Biologické zdůvodnění ukazuje, že inhibice signálních drah EGFR a VEGR by mohla zlepšit účinnost protinádoru a odstranit rezistenci inhibice EGFR. Kromě toho předklinické výzkumy ukázaly podobné výsledky. Na základě toho řada klinických studií potvrdila, že inhibitory VEGF v kombinaci s EGFR-TKI významně prodlužují přežití pacientů.