Ozymertynib z bewacizumabem w leczeniu przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych z niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją EGFR (OWBLM)

Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych (LM) są śmiertelnym powikłaniem zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) związanym ze złym rokowaniem i szybkim pogorszeniem stanu sprawności. Częstość występowania LM wzrasta, osiągając 3,8% u pacjentów z niewyselekcjonowanym molekularnie NSCLC, częściej w podtypie gruczolakoraka i do 9% u pacjentów z rakiem płuca z mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRm), u jednej trzeciej chorych występują współistniejące przerzuty do mózgu. Ta zwiększona częstość może częściowo sprzyjać zwiększeniu przeżywalności pacjentów z zaawansowanym NDRP z EGFRm od czasu wprowadzenia inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR. Obecnie nie ustalono standardowego schematu leczenia LM ze względu na jego rzadkość i heterogenność [11 ] i nie istnieje żadna zatwierdzona terapia specyficznie ukierunkowana na LM u pacjentów z NSCLC EGFRm. Terapia TKI jest leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z EGFRm w NSCLC. Przestrzeń opon mózgowo-rdzeniowych jest schronieniem dla komórek nowotworowych i środków terapeutycznych ze względu na obecność aktywnej bariery krew-mózg (BBB), więc stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego jest ważnym czynnikiem wpływającym na leczenie LM za pomocą TKI. Standardowe dawki EGFR-TKI pierwszej i drugiej generacji mają dobrą skuteczność ogólnoustrojową, ale nieoptymalną penetrację OUN, o czym świadczą przedkliniczne badania dystrybucji w mózgu i doniesienia kliniczne dotyczące penetracji płynu mózgowo-rdzeniowego [15, 16]. Ozymertynib jest EGFR-TKI trzeciej generacji, nieodwracalnym, doustnym EGFR-TKI, który silnie i selektywnie hamuje zarówno mutacje uwrażliwiające EGFR-TKI, jak i mutacje oporności EGFR T790M, co wykazało skuteczność w przerzutach NSCLC do OUN [17-22]. Przedkliniczne badania kliniczne I/II oraz program AURA (rozszerzenie AURA, AURA2, AURA17 i AURA3) wykazały, że ozymertynib ma wyższą przepuszczalność mózgową niż pierwsza i druga generacja.

Bewacyzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Badania na zwierzętach i próbki z autopsji wykazały, że VEGF odgrywa ważną rolę w LM. VEGF i EGFR dzielą wiele nakładających się i równoległych szlaków w dół. Biologiczne uzasadnienie wskazuje, że hamowanie szlaków sygnałowych EGFR i VEGR może poprawić skuteczność leków przeciwnowotworowych i usunąć oporność na hamowanie EGFR. Poza tym badania przedkliniczne wykazały podobne wyniki. Na tej podstawie liczne badania kliniczne potwierdziły, że inhibitory VEGF w połączeniu z EGFR-TKI znacząco wydłużają przeżycie pacjentów.