评估病灶内 MMR 疫苗和病灶内维生素 D3 治疗疣疗效的比较研究 (MMR)

引言 疣是由人乳头瘤病毒 (HPV) 感染角质形成细胞引起的常见皮肤病。 基底层感染后，克隆增殖导致表皮增厚和角化过度，最终导致肉眼可见的疣。 HPV 是普遍存在的、亲上皮性无包膜小型双链 DNA 病毒。 已鉴定出超过 150 种类型的 HPV。 其中寻常疣通常由1、2、4、27或57型HPV引起，而扁平疣通常由3或10型HPV引起。

皮肤疣发生在 7% 至 10% 的普通人群中，发病率最高的年龄段为 12 至 16 岁。 在儿童中，仅几个月后即可发生清除，1 年清除率为 50%，2 年清除率约为 65%-78%。 清除率受病毒株、宿主免疫状态、疣的范围和持续时间等因素的影响。 疣的传播是通过直接接触或通过污染物间接传播的。

治疗疣有多种破坏性、抗增殖和抗病毒药物。 其他方式包括催眠疗法、针灸、局部热疗、治疗性疫苗接种和上述药物的组合。 破坏性疗法通常会带来许多不良反应，因此免疫疗法变得越来越流行，尤其是在治疗难治性皮肤和生殖器疣方面。 这些包括各种局部、病灶内 (IL) 和全身药物。 IL 麻疹、腮腺炎、风疹 (MMR) 和 IL 维生素 D3 是免疫治疗剂的例子。

免疫疗法被定义为一种生物疗法，它使用物质刺激或抑制免疫系统来帮助身体对抗癌症、感染和其他疾病。 免疫疗法可以影响一般的免疫系统，也可以是细胞特异性的。

免疫疗法被认为会诱导强烈的非特异性促炎信号并吸引抗原呈递细胞。 这与 IL-2、IL-8、IL-12、IL-I8、肿瘤坏死因子-α 和干扰素-γ 等细胞因子的释放有关。 然后这会促进 Th1 细胞因子反应，导致迟发型超敏反应的激活，从而导致 HPV 感染细胞的根除。 此外，注射的创伤也可能导致先前敏感的个体消退。 维生素 D3 还声称可调节表皮细胞分化和增殖，并可通过其对维生素 D 受体 (VDR) 的作用调节细胞因子的产生。 由于 IL 抗原免疫疗法增强了免疫系统对病毒的识别，因此它会清除已治疗和未治疗的病变，并通过诱导对 HPV 的长期获得性免疫来帮助预防未来的临床感染。

MMR 疫苗包含在尼泊尔的免疫接种计划中，因此不需要预敏皮肤试验，因为所有患者都有望获得免疫力。 MMR 中 3 种不同抗原的存在增加了对注射抗原的敏感性并降低了无反应性的可能性。 MMR 的副作用包括注射过程中的疼痛、流感样症状、瘙痒和烧灼感。

IL 维生素 D 是治疗疣的一种新方法，因为它是一种简单、有效、耐受性良好且廉价的方法，局部和全身副作用可忽略不计。 维生素 D3 的副作用包括短暂的轻度至中度疼痛、注射部位水肿和轻度红斑。 此外，在病灶内维生素 D 治疗前后监测血清维生素 D 和钙水平会更安全，以防止可能的维生素 D 过多症。

基本原理 病灶内免疫疗法是一种新兴的治疗疣的方法，其中注射单个疣也会导致远处疣消退。 与其他破坏性方式相比，它对患者来说更有效、更舒适，因为它避免了对每个疣进行单独治疗的需要。 此外，它具有较低的复发率，避免了疤痕等不良反应，在治疗多发疣时更具成本效益，并减少了医生在每位患者身上花费的时间。 此外，与纯化的蛋白质衍生物和念珠菌抗原等其他免疫治疗剂相比，注射 MMR 和维生素 D3 都很容易获得。

IL MMR 疫苗的使用时间比 IL 维生素 D 更长，并且有更多的比较研究显示 MMR 疫苗的疗效，清除率从 70.4% 到 82.4% 不等。 IL 维生素 D 的清除率范围为 40% 至 90%。

与 MMR 疫苗相比，维生素 D 的优点是成本效益高、不需要冷链维护、易于获得以及在免疫抑制患者中使用的可行性。

根据医学研究所 (IOM)，对于 9 岁以上的人，维生素 D 的可耐受摄入量上限为 4000 IU/天，因此每年的最大剂量为 1,460,000 IU。 我们将给予的维生素 D 总量为 1,500,000 IU。 此外，由于我们在病灶内给予它，全身吸收可能很低，尽管没有关于被全身吸收的 IL 维生素 D 的确切数量的数据。 在其他研究中，对患者进行了维生素 D 过多症的体征和症状的临床评估，但是没有观察到毒性迹象。

根据我们的文献检索，

1. 我国此前未对疣体进行免疫治疗研究
2. 尚未进行比较研究来比较 IL MMR 和 IL 维生素 D3 在治疗疣方面的效果，因此我们的目标是确定每种药物的疗效并比较两者。

目标

主要目标：

1. 确定 IL MMR 疫苗在治疗疣中的功效
2. 确定 IL 维生素 D 治疗疣的疗效
3. 比较 IL MMR 疫苗和 IL 维生素 D 的功效

次要目标：

1. 确定前往 BP Koirala 健康科学研究所 (BPKIHS) 皮肤科门诊 (OPD) 的不同类型疣患者的临床和人口统计资料
2. 确定 IL MMR 疫苗和 IL 维生素 D 治疗疣的副作用
3. 确定疣患者的皮肤科生活质量指数 (DLQI)。

操作定义 疣 - 由皮肤科医生做出的临床诊断 完全缓解 (100%)- 疣完全消失，包括远处的疣，并且该部位的皮肤纹理恢复正常 极好的反应 (75-99%)- 大小和数量减少，包括远处的一些和少量残余疣仍然可见 良好反应 (50-74%) - 大小有所减少，仅包括远处的疣，但疣数量没有减少 反应差或没有反应 (0-49%) - 大小和大小没有显着变化疣数 Recurrence - 研究期间的复发

材料和方法 材料：研究人群将是所有临床诊断为疣的患者，他们访问达兰 BPKIHS 的皮肤科 OPD。

研究设计：前瞻性比较纵向研究 研究期：研究的可能持续时间为机构审查委员会 (IRC) 和尼泊尔卫生研究委员会 (NHRC) 批准后 1 年 道德审查：取自 IRC、BPKIHS 和 NHRC 利益冲突：无 抽样技术：普查法，所有连续患者均符合最初 6 个月的纳入标准 样本量 该研究考虑了 95% 的置信区间，80% 的功效来估计样本量。 根据文献回顾，发现 MMR 和维生素 D 分别提高了 84.6% 和 40%。

现在使用 2 比例的样本量估计公式 {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2其中 n= 每组的样本量 p1 = 0.846 p2 = 0.40 p= (p1 +p2)/2 Zα=1.96 Z1-β = 1.28 使用上述公式，n= 12.3 实际样本量的公式为 n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16.48 在计算值中增加10%以减少偏差抽样技术，每组最小样本量为18.13 = 19 考虑失访，每组样本量= 30 总样本量= 60

方法论 根据计算机生成的随机数字表，满足纳入标准的患者一旦来到 OPD 将被分配到 A 组或 B 组。 将获得知情同意，并以预设的形式记录详细信息，包括个人资料、既往史、病史、药物史、病灶部位、大小、数量和分布等临床数据。 将在第一次治疗之前、每次治疗期间和最后一次治疗后 3 个月拍摄病变照片。

在 2°C-8°C 下储存的 A 组冻干 MMR 疫苗一次性小瓶将在 IL 使用前立即用 0.5 mL 蒸馏水重新配制。 如果重组疫苗在 8 小时内未使用，则必须将其丢弃。 所有 A 组患者将使用斜边朝上的 31 G 胰岛素注射器接受 IL 注射，最多 0.5 mL 重组 MMR 疫苗一次注射到单个或最多 5 个疣中（如果有多个疣）。 每个疣的注射量取决于每个疣的大小。 每三周注射一次，最多注射 5 剂。

B 组 所有 B 组患者将接受最多 0.5 mL 注射液。 使用 31 G 胰岛素注射器注射 IL 利多卡因后，每次疗程中的维生素 D3（600,000 IU；15 毫克/毫升）。 在多发疣的情况下，一次最多注射 5 个疣。 每个疣的注射量取决于每个疣的大小。 会议将以每周 3 次的间隔进行，最多 5 次或直到完全解决疣，以较早者为准。 在 B 组患者中，将在第 3 次给药后 20 天和最后一次给药后 1 个月测量血清维生素 D 水平，以确保安全监测。

使用“视觉模拟量表评分”和照片比较的患者和医生整体评估将用于评估对操作定义中提到的治疗的反应。 每次治疗后将评估两组的即刻和晚期不良反应。 如果需要，将进行必要的调查和干预。 每月进行一次随访，持续 3 个月，以检测是否有任何复发。

生活质量 (QoL) 将在治疗开始前和随访结束时使用尼泊尔版本的皮肤科生活质量指数 (DLQI) 问卷测量疣患者的生活质量。 DLQI 包含 10 个问题，涉及 6 个部分：症状和感觉、日常活动、休闲、工作和学校、人际关系和治疗。 问题 1 和 2 评估症状和感受； 3和4，日常活动； 5和6，休闲； 7、工作和上学； 8 和 9，人际关系和 10，待遇。 DLQI 分数的临床有意义的变化或减少被测量为分数从一个带到另一个带的变化。

统计分析

1. 数据处理：数据录入Microsoft Excel 2010，使用社会科学10.5版统计包进行统计分析
2. 编码：将使用字母数字代码
3. 监控：数据将在每天工作后输入并由指南监督。

4. 统计分析：

   1. 卡方检验比较组间的分类数据。
   2. 用于比较组内不同时间点的正态分布连续变量的配对 t 检验
   3. 用于比较组间不同时间点的正态分布连续变量的独立“t”检验
   4. Wilcoxon 符号秩检验比较非正态分布的变量、序数数据
   5. Mann-Whitney U 检验比较非正态分布的变量、有序数据。
   6. Kaplan-Meier 曲线用于比较各组之间每次随访的响应率。

当 p ≤ 0.05 时，将考虑显着性检验。