Vertaileva tutkimus intralesionaalisen MMR-rokotteen ja intralesionaalisen D3-vitamiinin tehokkuuden arvioimiseksi syylien hoidossa (MMR)

JOHDANTO Syylit ovat yleisiä ihosairauksia, jotka johtuvat ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamasta keratinosyyttien infektiosta. Pohjakerroksen infektion jälkeen esiintyy kloonista proliferaatiota, joka johtaa epidermaalisen paksuuntumiseen ja hyperkeratinisoitumiseen, ja lopulta tuloksena on näkyvä syylä. HPV:t ovat kaikkialla esiintyviä, epiteliotrooppisia vaipattomia pieniä kaksijuosteisia DNA-viruksia. Yli 150 HPV-tyyppiä on tunnistettu. Niistä verruca vulgaris -viruksen aiheuttavat yleensä HPV-tyypit 1, 2, 4, 27 tai 57 ja tasosyyliä HPV-tyypit 3 tai 10.

Ihonsyyliä esiintyy 7–10 prosentilla väestöstä, ja niiden esiintyvyys on suurin 12–16 vuoden iässä. Lapsilla puhdistuma voi tapahtua vain muutaman kuukauden kuluttua, 50 % 1 vuoden iässä ja noin 65–78 % 2 vuoden kuluttua. Poistumisnopeuteen vaikuttavat tekijät, kuten viruskanta, isännän immuunijärjestelmä, syylien laajuus ja kesto. Syylien leviäminen tapahtuu suorasta kosketuksesta tai epäsuorasti fomiittien kautta.

Syylien hoidossa on useita tuhoavia, antiproliferatiivisia ja antiviraalisia aineita. Muita menetelmiä ovat hypnoterapia, akupunktio, paikallinen hypertermia, terapeuttinen rokotus ja aikaisempien aineiden yhdistelmät. Destruktiivisilla hoidoilla on yleensä monia haittavaikutuksia, joten immunoterapia on tulossa suositummaksi, erityisesti tulenkestävän ihon ja sukupuolielinten syylien hoidossa. Näitä ovat erilaiset paikalliset, intraleesionaaliset (IL) ja systeemiset aineet. IL-tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko (MMR) ja IL-vitamiini D3 ovat esimerkkejä immunoterapeuttisista aineista.

Immunoterapia määritellään eräänlaiseksi biologiseksi terapiaksi, jossa käytetään aineita immuunijärjestelmän stimuloimiseen tai tukahduttamiseen auttamaan kehoa torjumaan syöpää, infektioita ja muita sairauksia. Immunoterapia voi vaikuttaa immuunijärjestelmään yleisesti tai se voi olla soluspesifistä.

Immunoterapian uskotaan indusoivan vahvan epäspesifisen pro-inflammatorisen signaalin ja houkuttelevan antigeeniä esitteleviä soluja. Tämä liittyy sytokiinien, kuten IL-2:n, IL-8:n, IL-12:n, IL-18:n, tuumorinekroositekijä-a:n ja interferoni-y:n, vapautumiseen. Tämä edistää sitten Th1-sytokiinivastetta, joka johtaa viivästyneen tyyppisen yliherkkyysreaktion aktivoitumiseen, mikä johtaa HPV-infektoituneiden solujen hävittämiseen. Lisäksi injektion aiheuttama trauma voi myös aiheuttaa eron aiemmin herkistyneissä yksilöissä. D3-vitamiinin väitetään myös säätelevän epidermaalisten solujen erilaistumista ja proliferaatiota, ja se voi moduloida sytokiinien tuotantoa vaikuttamalla D-vitamiinireseptoreihin (VDR). Koska IL-antigeeni-immunoterapia tehostaa viruksen tunnistamista immuunijärjestelmässä, se poistaa sekä hoidetut että hoitamattomat leesiot ja auttaa estämään tulevaa kliinistä infektiota indusoimalla pitkäaikaisen hankitun immuniteetin HPV:tä vastaan.

MMR-rokote sisältyy Nepalin rokotusohjelmaan, joten esiherkistystä ei tarvita, koska kaikkien potilaiden odotetaan olevan immuuneja. Kolmen eri antigeenin läsnäolo MMR:ssä lisää herkkyyttä injektoidulle antigeenille ja vähentää anergian todennäköisyyttä. MMR:n sivuvaikutuksia ovat kipu injektion aikana, flunssan kaltaiset oireet, kutina ja polttava tunne.

IL-vitamiini D on uusi lisäys syylien hoitoon, koska se on yksinkertainen, tehokas, hyvin siedettävä ja halpa menetelmä, jolla on mitättömät paikalliset ja systeemiset sivuvaikutukset. D3-vitamiinin sivuvaikutuksia ovat ohimenevä lievä tai kohtalainen kipu, pistoskohdan turvotus ja lievä punoitus. Lisäksi seerumin D-vitamiini- ja kalsiumpitoisuuksia olisi turvallisempaa seurata ennen ja jälkeen intraleesionaalisen D-vitamiinihoidon mahdollisen D-hypervitaminoosin ehkäisemiseksi.

PERUSTELUT Intralesionaalinen immunoterapia on nouseva syylän hoitomenetelmä, jossa injektio yhteen syylään johtaa myös kaukaisten syylien paranemiseen. Verrattuna muihin tuhoaviin menetelmiin, se on tehokkaampi ja mukavampi potilaalle, koska se eliminoi jokaisen syylän yksilöllisen hoidon tarpeen. Lisäksi sillä on pienempi uusiutumisaste, vältytään haitallisilta vaikutuksilta, kuten arpeutumista, se on kustannustehokkaampaa useissa syyliissä ja vähentää aikaa, jonka lääkärin on käytettävä jokaiseen potilaaseen. Lisäksi sekä injektio-MMR että D3-vitamiini ovat helposti saatavilla verrattuna muihin immunoterapeuttisiin aineisiin, kuten puhdistettu proteiinijohdannainen ja candida-antigeeni.

IL-MMR-rokotetta on käytetty pidempään kuin IL-D-vitamiinia, ja on olemassa enemmän vertailevia tutkimuksia, jotka osoittavat MMR-rokotteen tehokkuuden puhdistumaasteen ollessa 70,4–82,4 prosenttia. IL-D-vitamiinin puhdistumaaste vaihtelee 40 %:sta 90 %:iin.

D-vitamiinin etuja MMR-rokotteeseen verrattuna ovat kustannustehokkuus, kylmäketjun ylläpidon välttämättömyys, helppo saatavuus ja käyttökelpoisuus immunosuppressiopotilailla.

Lääketieteen instituutin (IOM) mukaan D-vitamiinin siedettävä enimmäissaanti on 4 000 IU/päivä yli 9-vuotiaille, joten vuotuinen enimmäisannos on 1 460 000 IU. D-vitamiinin kokonaismäärä, jonka annamme, on 1 500 000 IU. Lisäksi, koska annamme sille leesionsisäisesti, systeeminen imeytyminen on todennäköisesti alhainen, vaikka tietoa systeemisesti imeytyvän IL-D-vitamiinin tarkasta määrästä ei ole saatavilla. Muissa tutkimuksissa potilaita on arvioitu kliinisesti D-hypervitaminoosin merkkien ja oireiden varalta, mutta toksisuuden merkkejä ei havaittu.

Kirjallisuushakumme mukaan

1. Maassamme ei ole tehty aikaisempia tutkimuksia syylien immunoterapiasta
2. Vertailevia tutkimuksia ei ole tehty IL-MMR:n ja IL-vitamiinin D3-vitamiinin vertaamiseksi syylien hoidossa, joten pyrimme selvittämään kummankin tehokkuuden ja vertailemaan näitä kahta.

TAVOITTEET

Ensisijaiset tavoitteet:

1. IL MMR -rokotteen tehon määrittämiseksi syylän hoidossa
2. IL-D-vitamiinin tehokkuuden määrittäminen syylien hoidossa
3. Vertaa IL MMR -rokotteen ja IL D-vitamiinin tehokkuutta

Toissijainen tavoite:

1. Selvittää BP Koiralan terveystieteiden laitoksen (BPKIHS) ihotautipoliklinikalla (OPD) vierailevien erityyppisiä syyliä sairastavien potilaiden kliinisen ja demografisen profiilin
2. Selvittää IL MMR -rokotteen ja IL D-vitamiinin sivuvaikutukset syylien hoidossa
3. Dermatologian elämänlaatuindeksin (DLQI) määrittäminen syyläpotilailla.

Toiminnan määritelmä Syylä - ihotautilääkärin tekemä kliininen diagnoosi Täydellinen vaste (100 %) - Syylien täydellinen häviäminen, mukaan lukien kaukaiset syylät ja ihon rakenne palautuu normaaliksi. Erinomainen vaste (75-99 %) - Koon ja määrän pieneneminen, mukaan lukien etäiset yksi ja muutama jäännössyyli vielä näkyvissä Hyvä vaste (50-74%) - Vain jonkin verran syyliä pienentynyt, mukaan lukien kaukaiset syylät, mutta ei vähentynyt syylien määrä Huono tai ei ollenkaan vastetta (0-49%) - Ei merkittävää muutosta koossa ja syylien määrä Uusiutuminen- Uusiutuminen tutkimusjakson aikana

MATERIAALIT JA MENETELMÄT Materiaalit: Tutkimuspopulaatio koostuu kaikista potilaista, joilla on kliinisesti diagnosoitu syyliä ja jotka vierailevat BPKIHS:n ihotautiosastolla Dharanissa.

Tutkimuksen suunnittelu: Prospektiivinen vertaileva pitkittäinen tutkimus Tutkimusjakso: Tutkimuksen todennäköinen kesto on 1 vuosi Institutional Review Committeen (IRC) ja Nepalin terveystutkimusneuvoston (NHRC) hyväksynnän jälkeen. Eettinen selvitys: Otettu IRC:ltä, BPKIHS:ltä ja NHRC:ltä Eturistiriita : Ei mitään Näytteenottotekniikka: Census-menetelmä, jossa kaikki peräkkäiset potilaat täyttävät sisällyttämiskriteerit ensimmäisten 6 kuukauden aikana. Näytteen koko Tutkimuksessa otetaan huomioon 95 %:n luottamusväli, 80 %:n teho arvioida otoskoko. Kirjallisuuskatsauksen mukaan todettiin, että MMR:ssä oli 84,6 % ja D-vitamiinissa 40 % parannus.

Nyt käytetään otoskoon estimointikaavaa 2-osuudelle {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2 jossa n = kunkin ryhmän otoskoko p1 = 0,846 p2 = 0,40 p = (p1 + p2)/2 Zα = 1,96 Z1-p = 1,28 Yllä olevaa kaavaa käyttämällä n= 12,3 Todellisen otoskoon kaava on n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16,48 Kun laskettuun arvoon lisätään 10 % poikkeaman otantatekniikan vähentämiseksi, pienin otoskoko kussakin ryhmässä on 18,13 =19 Kun otetaan huomioon seurannan menetys, otoskoko kussakin ryhmässä = 30 Kokonaisotoskoko = 60

Metodologia Tietokoneella luodun satunnaislukutaulukon perusteella potilaat, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, luokitellaan joko ryhmään A tai ryhmään B, kun he tulevat OPD:hen. Tietoinen suostumus otetaan ja yksityiskohtaiset tiedot, mukaan lukien henkilötiedot, aiempi historia, sairaushistoria, lääkehistoria, kliiniset tiedot, kuten leesioiden paikka, koko, lukumäärä ja jakautuminen, tallennetaan ennalta asetettuun pro formaan. Leesioista otetaan valokuvat ennen ensimmäistä hoitokertaa, jokaisella hoitokerralla ja 3 kuukautta viimeisen hoitokerran jälkeen.

Ryhmä A Pakastekuivatut MMR-rokotteen kertakäyttöiset injektiopullot, joita säilytetään 2 °C - 8 °C:ssa, liuotetaan 0,5 ml:aan tislattua vettä välittömästi ennen IL-käyttöä. Jos liuotettua rokotetta ei käytetä 8 tunnin kuluessa, se on hävitettävä. Kaikki ryhmän A potilaat saavat IL-injektion, jossa on enintään 0,5 ml liuotettua MMR-rokotetta yhteen tai enintään 5 syylään kerrallaan, jos syyliä on useita, 31 G insuliiniruiskulla viistoreunalla ylöspäin. Kunkin syylän pistoksen määrä riippuu kunkin syylän koosta. Injektio annetaan kolmen viikon välein enintään 5 annosta.

Ryhmä B Kaikki ryhmän B potilaat saavat enintään 0,5 ml injektiota. D3-vitamiinia (600 000 IU; 15 mg/ml) jokaisessa istunnossa IL-lignokaiinin injektion jälkeen 31 G:n insuliiniruiskulla. Useiden syylien tapauksessa pistetään enintään 5 syylää kerrallaan. Kunkin syylän pistoksen määrä riippuu kunkin syylän koosta. Harjoitus suoritetaan 3 viikon välein enintään 5 kertaa tai kunnes syylät ovat hävinneet kokonaan sen mukaan, kumpi on aikaisempi. B-ryhmän potilailla seerumin D-vitamiinitaso mitataan 20 päivän kuluttua 3. annoksesta ja 1 kuukausi viimeisen annoksen jälkeen turvallisen seurannan varmistamiseksi.

Potilaan ja lääkärin kokonaisarviointia visuaalisen analogisen asteikon pistemäärän ja valokuvavertailun avulla käytetään arvioitaessa hoitovastetta toiminnan määritelmän mukaisesti. Välittömät ja myöhäiset haittavaikutukset molemmissa ryhmissä arvioidaan jokaisen hoitokerran jälkeen. Tarvittavat tutkimukset ja interventio tehdään tarvittaessa. Seuranta suoritetaan kuukausittain 3 kuukauden ajan mahdollisen toistumisen havaitsemiseksi.

Elämänlaatu(QoL) Elinlaatua mitataan syyläpotilailla käyttämällä dermatologisen elämänlaatuindeksin (DLQI) kyselylomakkeen nepalilaista versiota ennen hoidon aloittamista ja seurannan lopussa. DLQI sisältää 10 kysymystä, jotka sisältävät 6 osaa: oireet ja tunteet, päivittäiset toimet, vapaa-aika, työ ja koulu, henkilökohtaiset suhteet ja hoito. Kysymykset 1 ja 2 arvioivat oireita ja tunteita; 3 ja 4, päivittäiset toiminnot; 5 ja 6, vapaa-aika; 7, työ ja koulu; 8 ja 9, henkilökohtaiset suhteet ja 10, hoito. Kliinisesti merkittävä muutos tai lasku DLQI-pistemäärässä mitataan pistemäärän muutoksena yhdestä vyöhykkeestä toiseen.

Tilastollinen analyysi

1. Tiedonkäsittely: Tiedot syötetään Microsoft Excel 2010:een ja tilastollinen analyysi tehdään yhteiskuntatieteiden tilastopaketin 10.5 versiolla
2. Koodaus: Aakkosnumeerista koodia käytetään
3. Valvonta: Tiedot syötetään jokaisen työpäivän jälkeen ja oppaan ohjaamana.

4. Tilastollinen analyysi:

   1. Chi-neliötesti kategorioiden tietojen vertaamiseksi ryhmien välillä.
   2. Parillinen t-testi normaalijakautuneiden jatkuvien muuttujien vertaamiseksi eri aikapisteissä ryhmän sisällä
   3. Riippumaton 't'-testi normaalijakautuneiden jatkuvien muuttujien vertaamiseksi eri ajankohtina ryhmien välillä
   4. Wilcoxonin signeerattu rank-testi vertailemaan ei-normaalijakautuneita muuttujia, järjestystietoja
   5. Mann-Whitney U -testi, jolla verrataan ei-normaalijakautuneita muuttujia, järjestystietoja.
   6. Kaplan-Meier-käyrät vertaamaan vastausprosenttia jokaisella seurantakäynnillä ryhmien välillä.

Merkitsevyystesti otetaan huomioon, kun arvo p ≤ 0,05.