Uno studio comparativo per valutare l'efficacia del vaccino MMR intralesionale e della vitamina D3 intralesionale nel trattamento delle verruche (MMR)

INTRODUZIONE Le verruche sono condizioni cutanee comuni risultanti dall'infezione dei cheratinociti da parte del papillomavirus umano (HPV). Dopo l'infezione dello strato basale, vi è proliferazione clonale che porta all'ispessimento epidermico e all'ipercheratinizzazione e alla fine si traduce in una verruca visibile. Gli HPV sono piccoli virus a DNA a doppio filamento ubiquitari, epiteliotropici senza involucro. Sono stati identificati oltre 150 tipi di HPV. Tra questi la verruca vulgaris è solitamente causata dai tipi HPV 1, 2, 4, 27 o 57 e le verruche piane dai tipi HPV 3 o 10.

Le verruche cutanee si verificano nel 7-10% della popolazione generale, con un'incidenza massima tra i 12 ei 16 anni. Nei bambini, la clearance può verificarsi solo dopo pochi mesi, con il 50% a 1 anno e circa il 65%-78% a 2 anni. Il tasso di eliminazione è influenzato da fattori come il ceppo virale, lo stato immunitario dell'ospite, l'estensione e la durata delle verruche. La trasmissione delle verruche avviene per contatto diretto o indirettamente tramite fomiti.

Esistono molteplici agenti distruttivi, antiproliferativi e antivirali nel trattamento delle verruche. Altre modalità includono ipnoterapia, agopuntura, ipertermia locale, vaccinazione terapeutica e combinazioni degli agenti precedenti. Le terapie distruttive di solito hanno molti effetti avversi, quindi l'immunoterapia sta diventando sempre più popolare, specialmente nel trattamento delle verruche cutanee e genitali refrattarie. Questi includono vari agenti topici, intralesionali (IL) e sistemici. IL morbillo, parotite, rosolia (MMR) e IL vitamina D3 sono esempi di agenti immunoterapeutici.

L'immunoterapia è definita come un tipo di terapia biologica che utilizza sostanze per stimolare o sopprimere il sistema immunitario per aiutare il corpo a combattere il cancro, le infezioni e altre malattie. L'immunoterapia può influenzare il sistema immunitario in generale o può essere cellula-specifica.

Si ritiene che l'immunoterapia induca un forte segnale pro-infiammatorio non specifico e attragga le cellule presentanti l'antigene. Ciò è associato al rilascio di citochine come IL-2, IL-8, IL-12, IL-I8, fattore di necrosi tumorale-α e interferone-γ. Ciò promuove quindi una risposta di citochine Th1 che porta all'attivazione di una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato che porta all'eradicazione delle cellule infette da HPV. Inoltre, il trauma dell'iniezione può anche causare una risoluzione in individui precedentemente sensibilizzati. Si afferma inoltre che la vitamina D3 regola la differenziazione e la proliferazione delle cellule epidermiche e può modulare la produzione di citochine attraverso la sua azione sui recettori della vitamina D (VDR). Poiché l'immunoterapia con l'antigene IL migliora il riconoscimento del virus da parte del sistema immunitario, provoca l'eliminazione delle lesioni trattate e non trattate e aiuta a prevenire future infezioni cliniche attraverso l'induzione dell'immunità acquisita a lungo termine all'HPV.

Il vaccino MMR è incluso nel programma di immunizzazione del Nepal, quindi il test cutaneo di pre-sensibilizzazione non è necessario poiché tutti i pazienti dovrebbero essere immuni. La presenza di 3 diversi antigeni nell'MPR aumenta la sensibilità all'antigene iniettato e diminuisce la probabilità di anergia. Gli effetti collaterali dell'MMR includono dolore durante l'iniezione, sintomi simil-influenzali, prurito e sensazione di bruciore.

IL vitamina D è una nuova aggiunta alle terapie nelle verruche in quanto è un metodo semplice, efficace, ben tollerabile e poco costoso con effetti collaterali locali e sistemici trascurabili. Gli effetti collaterali della vitamina D3 includono dolore transitorio da lieve a moderato, edema nel sito di iniezione e lieve eritema. Inoltre, sarebbe più sicuro monitorare i livelli sierici di vitamina D e calcio prima e dopo il trattamento con vitamina D intralesionale per prevenire possibili ipervitaminosi D.

RAZIONALE L'immunoterapia intralesionale è un metodo emergente di trattamento della verruca in cui l'iniezione in una singola verruca provoca anche la risoluzione di verruche distanti. Rispetto ad altre modalità distruttive, è più efficace e confortevole per il paziente in quanto elimina la necessità di un trattamento individuale di ogni verruca. Inoltre ha un minor tasso di recidiva, evita effetti avversi come cicatrici, è più conveniente in più verruche e riduce il tempo che un medico deve dedicare a ciascun paziente. Inoltre sia l'MMR per iniezione che la vitamina D3 sono prontamente disponibili rispetto ad altri agenti immunoterapeutici come il derivato proteico purificato e l'antigene della candida.

Il vaccino IL MMR è stato usato per un tempo più lungo rispetto alla vitamina D IL e ci sono più studi comparativi che mostrano l'efficacia del vaccino MMR con tassi di clearance che vanno dal 70,4% all'82,4%. I tassi di eliminazione della vitamina D IL variano dal 40% al 90%.

I vantaggi della vitamina D rispetto al vaccino MPR sono l'efficacia in termini di costi, il non obbligo di mantenimento della catena del freddo, la facile disponibilità e la fattibilità dell'uso nei pazienti immunodepressi.

Secondo l'Istituto di Medicina (IOM), l'assunzione massima tollerabile di vitamina D è di 4000 UI/giorno per chiunque abbia più di 9 anni, tale che la dose massima annuale sarà di 1.460.000 UI. La quantità totale di vitamina D che somministreremo sarà di 1.500.000 UI. Inoltre, dal momento che lo stiamo somministrando a livello intralesionale, è probabile che l'assorbimento sistemico sia basso, sebbene non siano disponibili dati sulla quantità esatta di vitamina D IL che viene assorbita a livello sistemico. In altri studi, i pazienti sono stati valutati clinicamente per segni e sintomi di ipervitaminosi D, tuttavia non sono stati osservati segni di tossicità.

Secondo la nostra ricerca bibliografica,

1. Nel nostro Paese non sono stati condotti studi precedenti sull'immunoterapia nella verruca
2. Non sono stati condotti studi comparativi per confrontare IL MMR e IL vitamina D3 nel trattamento della verruca, quindi miriamo a stabilire l'efficacia di ciascuno e confrontare i due.

OBIETTIVI

Obiettivi primari:

1. Per determinare l'efficacia del vaccino IL MMR nel trattamento della verruca
2. Determinare l'efficacia della vitamina D IL nel trattamento della verruca
3. Per confrontare l'efficacia del vaccino IL MMR e IL Vitamina D

Obiettivo secondario:

1. Determinare il profilo clinico e demografico dei pazienti con diversi tipi di verruche che visitano il reparto ambulatoriale di dermatologia (OPD) del BP Koirala Institute of Health Sciences (BPKIHS)
2. Per determinare gli effetti collaterali del vaccino IL MMR e IL Vitamina D nel trattamento della verruca
3. Per determinare l'indice di qualità della vita dermatologica (DLQI) nei pazienti con verruche.

Definizione operativa Verruca - diagnosi clinica fatta da un dermatologo Risposta completa (100%)- Completa scomparsa delle verruche, comprese quelle distanti e la struttura della pelle nel sito è ripristinata alla normalità Risposta eccellente (75-99%)-Riduzione delle dimensioni e del numero comprese quelle distanti poche e poche verruche residue ancora visibili Buona risposta (50-74%) - Qualche riduzione delle dimensioni includendo solo quelle distanti ma nessuna diminuzione del numero di verruche Risposta scarsa o assente (0-49%) - Nessun cambiamento significativo nelle dimensioni e numero di verruche Ricorrenza- Ricorrenza durante il periodo di studio

MATERIALI E METODOLOGIA Materiali: la popolazione in studio sarà costituita da tutti i pazienti con diagnosi clinica di verruche che visitano il Dermatology OPD di BPKIHS, Dharan.

Disegno dello studio: studio prospettico longitudinale comparativo Periodo dello studio: la durata probabile dello studio sarà di 1 anno dopo l'approvazione da parte dell'Institutional Review Committee (IRC) e del Nepal Health Research Council (NHRC) Autorizzazione etica: presa da IRC, BPKIHS e NHRC Conflitto di interessi : Nessuno Tecnica di campionamento: metodo di censimento con tutti i pazienti consecutivi che soddisfano i criteri di inclusione per i primi 6 mesi Dimensione del campione Lo studio considera un intervallo di confidenza del 95%, potenza dell'80% per stimare la dimensione del campione. Secondo la revisione della letteratura, è stato rilevato un miglioramento rispettivamente dell'84,6% e del 40% di MMR e vitamina D.

Usando ora la formula di stima della dimensione del campione per 2 proporzione {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2 Dove n= dimensione del campione per ciascun gruppo p1 = 0,846 p2 = 0,40 p= (p1 +p2)/2 Zα=1,96 Z1-β = 1,28 Usando la formula sopra, n= 12.3 La formula per la dimensione effettiva del campione è n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16.48 Aggiungendo il 10% al valore calcolato per ridurre la tecnica di campionamento del bias, la dimensione minima del campione in ciascun gruppo è 18,13 = 19 Considerando la perdita del follow-up, dimensione del campione in ciascun gruppo= 30 Dimensione totale del campione= 60

Metodologia Sulla base della tabella dei numeri casuali generata dal computer, i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verranno assegnati al gruppo A o al gruppo B una volta giunti all'OPD. Verrà preso il consenso informato e verranno registrate informazioni dettagliate tra cui dati personali, anamnesi passata, anamnesi medica, anamnesi farmacologica, dati clinici come sito, dimensione, numero e distribuzione delle lesioni in forma proforma preimpostata. Le fotografie delle lesioni verranno scattate prima della prima sessione di trattamento, in ogni sessione di trattamento e 3 mesi dopo l'ultima sessione.

Gruppo A Le fiale monouso di vaccino MMR liofilizzato conservate a 2°C-8°C saranno ricostituite con 0,5 mL di acqua distillata immediatamente prima dell'uso di IL. Se il vaccino ricostituito non viene utilizzato entro 8 ore, deve essere eliminato. Tutti i pazienti del gruppo A riceveranno l'iniezione IL fino a 0,5 ml di vaccino MMR ricostituito in una singola o un massimo di 5 verruche alla volta in caso di verruche multiple con siringa da insulina da 31 G con bordo smussato rivolto verso l'alto. La quantità di iniezione su ciascuna verruca dipenderà dalle dimensioni di ciascuna verruca. L'iniezione verrà somministrata ogni tre settimane per un massimo di 5 dosi.

Gruppo B Tutti i pazienti del gruppo B riceveranno un massimo di 0,5 ml Inj. Vitamina D3 (600.000 UI; 15 mg/ml) in ciascuna sessione dopo l'iniezione di IL lignocaina con una siringa da insulina da 31 G. In caso di più verruche, verranno iniettate un massimo di 5 verruche alla volta. La quantità di iniezione su ciascuna verruca dipenderà dalle dimensioni di ciascuna verruca. La sessione verrà eseguita a intervalli settimanali 3 per un massimo di sessioni 5 o fino alla completa risoluzione delle verruche, se precedente. Nei pazienti del gruppo B il livello sierico di vitamina D sarà misurato dopo 20 giorni dalla 3a dose e 1 mese dopo l'ultima dose per garantire un monitoraggio sicuro.

La valutazione globale del paziente e del medico utilizzando il "punteggio della scala analogica visiva" e il confronto fotografico saranno utilizzati per valutare la risposta al trattamento come menzionato nella definizione operativa. Gli effetti avversi immediati e tardivi in ​​entrambi i gruppi saranno valutati dopo ogni sessione di trattamento. Se necessario, verranno effettuati gli accertamenti e gli interventi necessari. Il follow-up verrà effettuato mensilmente per 3 mesi per rilevare eventuali recidive.

Qualità della vita (QoL) La qualità della vita sarà misurata nei pazienti affetti da verruche, utilizzando la versione nepalese del questionario Dermatology Life Quality Index (DLQI) prima dell'inizio del trattamento e alla fine del follow-up. Il DLQI contiene 10 domande che comprendono 6 sezioni: sintomi e sentimenti, attività quotidiane, tempo libero, lavoro e scuola, relazioni personali e trattamento. Le domande 1 e 2 valutano i sintomi e le sensazioni; 3 e 4, attività quotidiane; 5 e 6, tempo libero; 7, lavoro e scuola; 8 e 9, relazioni personali e 10, trattamento. La variazione o la riduzione clinicamente significativa del punteggio DLQI viene misurata come la variazione del punteggio da una banda all'altra.

analisi statistica

1. Gestione dei dati: i dati verranno inseriti in Microsoft Excel 2010 e l'analisi statistica verrà eseguita utilizzando Statistical Package per la versione 10.5 di Social Sciences
2. Codifica: Verrà utilizzato un codice alfanumerico
3. Monitoraggio: i dati verranno inseriti dopo ogni giornata di lavoro e supervisionati dalla guida.

4. Analisi statistica:

   1. Test del chi quadrato per confrontare i dati categorici tra i gruppi.
   2. Test t accoppiato per il confronto di variabili continue normalmente distribuite in diversi punti temporali all'interno del gruppo
   3. Test "t" indipendente per il confronto di variabili continue normalmente distribuite in diversi punti temporali tra i gruppi
   4. Wilcoxon ha firmato il test dei ranghi per confrontare le variabili non distribuite normalmente, i dati ordinali
   5. Test U di Mann-Whitney per confrontare le variabili non distribuite normalmente, dati ordinali.
   6. Curve di Kaplan-Meier per confrontare il tasso di risposta in ogni visita di follow-up tra i gruppi.

Il test di significatività sarà considerato quando il valore di p ≤ 0,05.