En jämförande studie för att bedöma effektiviteten av intralesional MMR-vaccin och intralesional vitamin D3 vid behandling av vårtor (MMR)

INLEDNING Vårtor är vanliga hudåkommor som beror på infektion av keratinocyter av humant papillomvirus (HPV). Efter infektion av basalskiktet sker klonal proliferation som leder till epidermal förtjockning och hyperkeratinisering och resulterar så småningom i en synlig vårta. HPV är allestädes närvarande, epiteliotropa icke-höljeförsedda små dubbelsträngade DNA-virus. Över 150 typer av HPV har identifierats. Bland dem orsakas verruca vulgaris vanligtvis av HPV typ 1, 2, 4, 27 eller 57, och plana vårtor av HPV typ 3 eller 10.

Hudvårtor förekommer hos 7% till 10% av den allmänna befolkningen, med en maximal incidens mellan 12 och 16 år. Hos barn kan clearance inträffa efter bara några månader, med 50 % vid 1 år och ca 65 %-78 % efter 2 år. Clearancehastigheten påverkas av faktorer som virusstam, värdens immunstatus, omfattning och varaktighet av vårtor. Överföringen av vårtor sker från direkt kontakt eller indirekt via fomites.

Det finns flera destruktiva, antiproliferativa och antivirala medel vid behandling av vårtor. Andra metoder inkluderar hypnoterapi, akupunktur, lokal hypertermi, terapeutisk vaccination och kombinationer av de tidigare medlen. Destruktiva terapier kommer vanligtvis med många negativa effekter, varför immunterapi blir mer populärt, särskilt vid behandling av refraktära hud- och genitala vårtor. Dessa inkluderar olika topiska, intralesionala (IL) och systemiska medel. IL Mässling, påssjuka, röda hund (MMR) och IL-vitamin D3 är exempel på immunterapeutiska medel.

Immunterapi definieras som en typ av biologisk terapi som använder substanser för att stimulera eller dämpa immunsystemet för att hjälpa kroppen att bekämpa cancer, infektioner och andra sjukdomar. Immunterapi kan påverka immunförsvaret i allmänhet eller kan vara cellspecifikt.

Immunterapi tros inducera en stark ospecifik pro-inflammatorisk signal och attraherar de antigenpresenterande cellerna. Detta är associerat med frisättningen av cytokiner såsom IL-2, IL-8, IL-12, IL-I8, tumörnekrosfaktor-a och interferon-y. Detta främjar sedan ett Th1-cytokinsvar som leder till aktiveringen av en fördröjd överkänslighetsreaktion som leder till utrotning av de HPV-infekterade cellerna. Dessutom kan traumat av injektionen också orsaka en upplösning hos tidigare sensibiliserade individer. Vitamin D3 påstås också reglera epidermal celldifferentiering och proliferation och kan modulera cytokinproduktion genom dess verkan på vitamin D-receptorer (VDR). Eftersom IL-antigen-immunterapi förbättrar immunsystemets igenkänning av viruset, orsakar det eliminering av både behandlade och obehandlade lesioner och hjälper till att förhindra framtida klinisk infektion genom induktion av långvarig förvärvad immunitet mot HPV.

MMR-vaccin ingår i immuniseringsschemat för Nepal, så ett hudtest för sensibilisering behövs inte eftersom alla patienter förväntas vara immuna. Närvaron av 3 olika antigener i MMR ökar känsligheten för det injicerade antigenet och minskar sannolikheten för anergi. Biverkningar av MMR inkluderar smärta under injektion, influensaliknande symtom, klåda och brännande känsla.

IL-vitamin D är ett nytt tillägg till behandlingar mot vårtor eftersom det är en enkel, effektiv, vältolererbar och billig metod med försumbara lokala och systemiska biverkningar. Biverkningar av vitamin D3 inkluderar övergående mild till måttlig smärta, ödem vid injektionsstället och mild erytem. Dessutom skulle det vara säkrare att övervaka D-vitamin- och kalciumnivåer i serum före och efter intralesional D-vitaminbehandling för att förhindra eventuell hypervitaminos D.

RATIONAL Intralesional immunterapi är en framväxande metod för behandling av vårtor där injektion i en enda vårta också orsakar upplösning av avlägsna vårtor. Jämfört med andra destruktiva metoder är det mer effektivt och bekvämt för patienten eftersom det undviker behovet av individuell behandling av varje vårta. Dessutom har det en lägre återfallsfrekvens, undviker biverkningar som ärrbildning, är mer kostnadseffektiv vid flera vårtor och minskar den tid som en läkare måste spendera på varje patient. Vidare är både injektions-MMR och vitamin D3 lätt tillgängliga jämfört med andra immunoterapeutiska medel som renat proteinderivat och candida-antigen.

IL MMR-vaccin har använts under en längre tid än IL-vitamin D och det finns fler jämförande studier som visar effekten av MMR-vaccin med en clearance på mellan 70,4 % och 82,4 %. Clearancefrekvensen för IL-vitamin D varierar från 40 % till 90 %.

Fördelarna med vitamin D framför MMR-vaccin är kostnadseffektivitet, icke-krav på underhåll av kylkedjan, enkel tillgänglighet och genomförbarhet för användning hos immunsupprimerade patienter.

Enligt Institute of Medicine (IOM) är det tolerabla övre intaget av vitamin D 4 000 IE/dag för alla äldre än 9 år, så att den årliga maximala dosen blir 1 460 000 IE. Den totala mängden D-vitamin som vi kommer att administrera kommer att vara 1 500 000 IE. Dessutom, eftersom vi ger det intralesionalt, är systemisk absorption sannolikt låg även om data om exakt mängd IL-vitamin D som absorberas systemiskt inte är tillgänglig. I andra studier har patienter utvärderats kliniskt för tecken och symtom på hypervitaminos D, men inga tecken på toxicitet observerades.

Enligt vår litteratursökning,

1. Inga tidigare studier om immunterapi vid vårta har utförts i vårt land
2. Inga jämförande studier har gjorts för att jämföra IL MMR och IL-vitamin D3 vid behandling av vårtor, därför strävar vi efter att fastställa effektiviteten av var och en och jämföra de två.

MÅL

Primära mål:

1. För att bestämma effekten av IL MMR-vaccin vid behandling av vårta
2. För att bestämma effektiviteten av IL-vitamin D vid behandling av vårta
3. För att jämföra effekten av IL MMR-vaccin och IL-vitamin D

Sekundärt mål:

1. För att bestämma den kliniska och demografiska profilen för patienter med olika typer av vårtor som besöker dermatologisk poliklinik (OPD) vid BP Koirala Institute of Health Sciences (BPKIHS)
2. För att fastställa biverkningarna av IL MMR-vaccin och IL-vitamin D vid behandling av vårtor
3. För att bestämma dermatologisk livskvalitetsindex (DLQI) hos vårtapatienter.

Operationsdefinition Vårta - klinisk diagnos ställd av en hudläkare Fullständigt svar (100%) - Fullständigt försvinnande av vårtor inklusive avlägsna och hudstruktur på platsen återställs till normal Utmärkt svar (75-99%) - Reducering av storlek och antal inklusive avlägsna ettor och få kvarvarande vårtor fortfarande synliga Bra svar (50-74%)-En viss minskning av storleken, inklusive den för avlägsna vårtor, men ingen minskning av antalet vårtor Dålig eller ingen respons (0-49%)-Ingen signifikant förändring i storlek och antal vårtor Återfall- Återfall under studieperioden

MATERIAL OCH METODOLOGI Material: Studiepopulationen kommer att vara alla patienter med kliniskt diagnostiserade vårtor som besöker Dermatology OPD i BPKIHS, Dharan.

Studiedesign: Prospektiv jämförande longitudinell studie Studieperiod: Studiens troliga varaktighet kommer att vara 1 år efter godkännande från Institutional Review Committee (IRC) och Nepal Health Research Council (NHRC) Etiskt godkännande: Taget från IRC, BPKIHS och NHRC Intressekonflikt : Ingen Provtagningsteknik: Censusmetod där alla på varandra följande patienter uppfyller inklusionskriterierna under de första 6 månaderna. Provstorlek Studien tar hänsyn till ett 95 % konfidensintervall, 80 % förmåga att uppskatta provstorleken. Enligt litteraturöversikten fann man att det var 84,6 % och 40 % förbättring av MMR respektive D-vitamin.

Använd nu provstorleksuppskattningsformeln för 2 proportioner {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2 Där n= provstorlek för varje grupp p1 = 0,846 p2 = 0,40 p= (p1 +p2)/2 Zα=1,96 Zl-p = 1,28 Med formeln ovan, n= 12,3 Formeln för den faktiska urvalsstorleken är n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16,48 Om man lägger till 10 % i beräknat värde för att minska bias samplingsteknik, är den minsta urvalsstorleken i varje grupp 18,13 =19 Med tanke på förlust av uppföljning, urvalsstorlek i varje grupp = 30 Total urvalsstorlek = 60

Metod Baserat på den datorgenererade slumptalstabellen kommer patienter som uppfyller inklusionskriterierna att tilldelas antingen grupp A eller grupp B när de kommer till OPD. Informerat samtycke kommer att tas och detaljerad information inklusive personuppgifter, tidigare historia, medicinsk historia, läkemedelshistoria, kliniska data som plats, storlek, antal och distribution av lesioner kommer att registreras i förinställda proforma. Fotografier av lesionerna kommer att tas före det första behandlingstillfället, vid varje behandlingstillfälle och 3 månader efter sista sessionen.

Grupp A Frystorkade MMR-vaccinflaskor för engångsbruk som förvaras vid 2°C-8°C kommer att rekonstitueras med 0,5 mL destillerat vatten omedelbart före IL-användning. Om rekonstituerat vaccin inte används inom 8 timmar måste det kasseras. Alla grupp A-patienter kommer att få IL-injektion av upp till 0,5 ml rekonstituerat MMR-vaccin i en enda eller maximalt 5 vårtor åt gången i händelse av flera vårtor med 31 G insulinspruta med fasad kant vänd uppåt. Mängden injektion på varje vårta beror på storleken på varje vårta. Injektionen kommer att ges var tredje vecka i maximalt 5 doser.

Grupp B Alla grupp B-patienter kommer att få maximalt 0,5 ml inj. Vitamin D3 (600 000 IE; 15 mg/ml) i varje session efter injektion av IL-lignokain med 31 G insulinspruta. I fall av flera vårtor kommer maximalt 5 vårtor att injiceras åt gången. Mängden injektion på varje vårta beror på storleken på varje vårta. Sessionen kommer att göras med 3 veckointervaller i maximalt 5 sessioner eller tills vårtorna har löst sig helt, beroende på vilket som inträffar tidigare. Hos patienter i grupp B kommer vitamin D-nivån att mätas efter 20 dagar av den tredje dosen och 1 månad efter den sista dosen för att säkerställa säker övervakning.

Global bedömning av patient och läkare med hjälp av "Visual Analog Scale score" och fotografisk jämförelse kommer att användas för att bedöma svaret på behandlingen som nämns i operationsdefinitionen. Omedelbara och sena biverkningar i båda grupperna kommer att utvärderas efter varje behandlingstillfälle. Nödvändiga utredningar och ingripanden kommer att göras vid behov. Uppföljning kommer att göras månadsvis under 3 månader för att upptäcka eventuella återfall.

Livskvalitet (QoL) QoL kommer att mätas hos vårtapatienter med hjälp av den nepalesiska versionen av frågeformuläret dermatology life quality index (DLQI) innan behandlingen påbörjas och i slutet av uppföljningen. DLQI innehåller 10 frågor som involverar 6 avsnitt: symptom och känslor, dagliga aktiviteter, fritid, arbete och skola, personliga relationer och behandling. Frågor 1 och 2 bedömer symtom och känslor; 3 och 4, dagliga aktiviteter; 5 och 6, fritid; 7, arbete och skola; 8 och 9, personliga relationer och 10, behandling. Den kliniskt betydelsefulla förändringen eller minskningen av DLQI-poängen mäts som förändringen i poäng från ett band till ett annat.

Statistisk analys

1. Datahantering: Data kommer att matas in i Microsoft Excel 2010 och statistisk analys kommer att göras med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences 10.5 version
2. Kodning: Alfanumerisk kod kommer att användas
3. Övervakning: Data kommer att matas in efter varje arbetsdag och övervakas av guide.

4. Statistisk analys:

   1. Chi square test för att jämföra kategoridata mellan grupperna.
   2. Parat t-test för att jämföra normalfördelade kontinuerliga variabler vid olika tidpunkter inom gruppen
   3. Oberoende 't'-test för att jämföra normalfördelade kontinuerliga variabler vid olika tidpunkter mellan grupperna
   4. Wilcoxon signerade rangtest för att jämföra de icke normalfördelade variablerna, ordinaldata
   5. Mann-Whitney U-test för att jämföra de icke normalfördelade variablerna, ordinaldata.
   6. Kaplan-Meier-kurvor för att jämföra svarsfrekvensen vid varje uppföljningsbesök mellan grupperna.

Signifikanstest kommer att beaktas när värdet p ≤ 0,05.