Um estudo comparativo para avaliar a eficácia da vacina tríplice intralesional e da vitamina D3 intralesional no tratamento de verrugas (MMR)

INTRODUÇÃO As verrugas são dermatoses comuns resultantes da infecção de queratinócitos pelo papilomavírus humano (HPV). Após a infecção da camada basal, há proliferação clonal levando ao espessamento epidérmico e hiperqueratinização e, eventualmente, resulta em uma verruga visível. Os HPVs são pequenos vírus de DNA de fita dupla, ubíquos, epiteliotrópicos, não envelopados. Mais de 150 tipos de HPVs foram identificados. Entre elas, a verruga vulgar geralmente é causada pelos tipos 1, 2, 4, 27 ou 57 do HPV, e as verrugas planas pelos tipos 3 ou 10 do HPV.

As verrugas cutâneas ocorrem em 7% a 10% da população em geral, com incidência máxima entre 12 e 16 anos. Em crianças, a depuração pode ocorrer após apenas alguns meses, com 50% em 1 ano e cerca de 65%-78% em 2 anos. A taxa de depuração é influenciada por fatores como cepa do vírus, estado imunológico do hospedeiro, extensão e duração das verrugas. A transmissão das verrugas ocorre por contato direto ou indireto via fômites.

Existem vários agentes destrutivos, antiproliferativos e antivirais no tratamento de verrugas. Outras modalidades incluem hipnoterapia, acupuntura, hipertermia local, vacinação terapêutica e combinações dos agentes anteriores. As terapias destrutivas geralmente vêm com muitos efeitos adversos, portanto, a imunoterapia está se tornando mais popular, especialmente no tratamento de verrugas cutâneas e genitais refratárias. Estes incluem vários agentes tópicos, intralesionais (IL) e sistêmicos. IL Sarampo, Caxumba, Rubéola (MMR) e IL vitamina D3 são exemplos de agentes imunoterapêuticos.

A imunoterapia é definida como um tipo de terapia biológica que utiliza substâncias para estimular ou suprimir o sistema imunológico para ajudar o corpo a combater o câncer, infecções e outras doenças. A imunoterapia pode afetar o sistema imunológico em geral ou pode ser específica de uma célula.

Acredita-se que a imunoterapia induza um forte sinal pró-inflamatório inespecífico e atraia as células apresentadoras de antígenos. Isso está associado à liberação de citocinas como IL-2, IL-8, IL-12, IL-I8, fator de necrose tumoral-α e interferon-γ. Isso então promove uma resposta de citocina Th1 que leva à ativação da reação de hipersensibilidade do tipo retardado, levando à erradicação das células infectadas pelo HPV. Além disso, o trauma da injeção também pode causar resolução em indivíduos previamente sensibilizados. A vitamina D3 também regula a diferenciação e proliferação das células epidérmicas e pode modular a produção de citocinas por meio de sua ação sobre os receptores de vitamina D (VDRs). Uma vez que a imunoterapia com antigénio IL aumenta o reconhecimento do vírus pelo sistema imunitário, causa a eliminação de lesões tratadas e não tratadas e ajuda a prevenir futuras infecções clínicas através da indução de imunidade adquirida a longo prazo ao HPV.

A vacina tríplice viral está incluída no calendário de imunização do Nepal, de modo que o teste cutâneo de pré-sensibilização não é necessário, pois espera-se que todos os pacientes sejam imunes. A presença de 3 antígenos diferentes no MMR aumenta a sensibilidade ao antígeno injetado e diminui a probabilidade de anergia. Os efeitos colaterais do MMR incluem dor durante a injeção, sintomas semelhantes aos da gripe, prurido e sensação de queimação.

A vitamina D IL é uma nova adição às terapias em verrugas, pois é um método simples, eficaz, bem tolerável e barato, com efeitos colaterais locais e sistêmicos insignificantes. Os efeitos colaterais da vitamina D3 incluem dor leve a moderada transitória, edema no local da injeção e eritema leve. Além disso, seria mais seguro monitorar os níveis séricos de vitamina D e cálcio antes e após o tratamento intralesional com vitamina D para prevenir possível hipervitaminose D.

JUSTIFICATIVA A imunoterapia intralesional é um método emergente de tratamento de verrugas no qual a injeção em uma única verruga também causa a resolução de verrugas distantes. Em comparação com outras modalidades destrutivas, é mais eficaz e confortável para o paciente, pois evita a necessidade de tratamento individual de cada verruga. Além disso, apresenta menor taxa de recorrência, evita efeitos adversos como cicatrizes, é mais econômico em verrugas múltiplas e diminui o tempo que o médico gasta com cada paciente. Além disso, tanto o MMR de injeção quanto a vitamina D3 estão prontamente disponíveis em comparação com outros agentes imunoterapêuticos, como derivado de proteína purificada e antígeno de cândida.

A vacina IL MMR é usada há mais tempo que a IL vitamina D e há mais estudos comparativos mostrando a eficácia da vacina MMR com taxas de depuração variando de 70,4% a 82,4%. As taxas de depuração para IL vitamina D variam de 40% a 90%.

As vantagens da vitamina D sobre a vacina tríplice viral são custo-efetividade, não necessidade de manutenção da cadeia de frio, fácil disponibilidade e viabilidade de uso em pacientes imunossuprimidos.

De acordo com o Institute of Medicine (IOM), a ingestão máxima tolerável de vitamina D é de 4.000 UI/dia para qualquer pessoa com mais de 9 anos, de modo que a dose máxima anual será de 1.460.000 UI. A quantidade total de vitamina D que iremos administrar será de 1.500.000 UI. Além disso, como estamos administrando por via intralesional, a absorção sistêmica provavelmente será baixa, embora não estejam disponíveis dados sobre a quantidade exata de IL vitamina D que é absorvida sistemicamente. Em outros estudos, os pacientes foram avaliados clinicamente quanto a sinais e sintomas de hipervitaminose D, porém não foram observados sinais de toxicidade.

De acordo com nossa pesquisa bibliográfica,

1. Nenhum estudo anterior sobre imunoterapia em verrugas foi realizado em nosso país
2. Nenhum estudo comparativo foi feito para comparar IL MMR e IL vitamina D3 no tratamento de verrugas, portanto, pretendemos estabelecer a eficácia de cada um e comparar os dois.

OBJETIVOS

Objetivos primários:

1. Para determinar a eficácia da vacina IL MMR no tratamento da verruga
2. Para determinar a eficácia da vitamina D IL no tratamento da verruga
3. Comparar a eficácia da vacina IL MMR e IL Vitamina D

Objetivo Secundário:

1. Determinar o perfil clínico e demográfico de pacientes com diferentes tipos de verrugas que visitam o ambulatório de Dermatologia (OPD) do BP Koirala Institute of Health Sciences (BPKIHS)
2. Para determinar os efeitos colaterais da vacina IL MMR e IL Vitamina D no tratamento de verrugas
3. Determinar o índice de qualidade de vida dermatológica (DLQI) em pacientes com verrugas.

Definição operacional Verruga - diagnóstico clínico feito por um dermatologista Resposta completa (100%)- Desaparecimento completo das verrugas inclusive distantes e textura da pele no local restaurada ao normal Excelente resposta (75-99%)-Redução no tamanho e número inclusive distante algumas e poucas verrugas residuais ainda visíveis Boa resposta (50-74%) - Alguma redução no tamanho apenas incluindo aquelas distantes, mas sem diminuição no número de verrugas Fraca ou nenhuma resposta (0-49%) - Nenhuma mudança significativa no tamanho e número de verrugas Recorrência - Recorrência durante o período do estudo

MATERIAIS E METODOLOGIA Materiais: A população do estudo será composta por todos os pacientes diagnosticados clinicamente com verrugas visitando o OPD de Dermatologia do BPKIHS, Dharan.

Desenho do estudo: Estudo longitudinal comparativo prospectivo Período do estudo: A duração provável do estudo será de 1 ano após a aprovação do Comitê de Revisão Institucional (IRC) e do Conselho de Pesquisa em Saúde do Nepal (NHRC) Autorização Ética: Retirado do IRC, BPKIHS e NHRC Conflito de interesses : Nenhum Técnica de amostragem: Método de censo com todos os pacientes consecutivos atendendo aos critérios de inclusão para os primeiros 6 meses Tamanho da amostra O estudo considera um intervalo de confiança de 95%, poder de 80% para estimar o tamanho da amostra. De acordo com a revisão da literatura, verificou-se que houve melhora de 84,6% e 40% na MMR e na Vitamina D, respectivamente.

Agora, usando a fórmula de estimativa do tamanho da amostra para 2 proporções {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2 Onde n= tamanho da amostra para cada grupo p1 = 0,846 p2 = 0,40 p= (p1 +p2)/2 Zα=1,96 Z1-β = 1,28 Usando a fórmula acima, n= 12,3 A fórmula para o tamanho real da amostra é n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16,48 Adicionando 10% no valor calculado para reduzir a técnica de amostragem de viés, o tamanho mínimo da amostra em cada grupo é 18,13 = 19 Considerando a perda de acompanhamento, o tamanho da amostra em cada grupo = 30 Tamanho total da amostra = 60

Metodologia Com base na tabela de números aleatórios gerada por computador, os pacientes que satisfizerem os critérios de inclusão serão designados para o Grupo A ou Grupo B assim que chegarem ao OPD. O consentimento informado será obtido e informações detalhadas, incluindo dados pessoais, histórico, histórico médico, histórico de drogas, dados clínicos como local, tamanho, número e distribuição das lesões serão registradas em pró-forma predefinido. Fotografias das lesões serão tiradas antes da primeira sessão de tratamento, em todas as sessões de tratamento e 3 meses após a última sessão.

Grupo A Frascos de uso único da vacina MMR liofilizada armazenados a 2°C-8°C serão reconstituídos com 0,5 mL de água destilada imediatamente antes do uso de IL. Se a vacina reconstituída não for utilizada dentro de 8 horas, ela deve ser descartada. Todos os pacientes do Grupo A receberão injeção IL de até 0,5 mL de vacina MMR reconstituída em uma única ou no máximo 5 verrugas por vez em caso de verrugas múltiplas com seringa de insulina 31 G com borda chanfrada voltada para cima. A quantidade de injeção em cada verruga dependerá do tamanho de cada verruga. A injeção será administrada a cada três semanas para um máximo de 5 doses.

Grupo B Todos os pacientes do Grupo B receberão um máximo de 0,5 mL Inj. Vitamina D3 (600.000 UI; 15mg/ml) em cada sessão após injeção de lidocaína IL com seringa de insulina 31 G. Em casos de verrugas múltiplas, serão injetadas no máximo 5 verrugas por vez. A quantidade de injeção em cada verruga dependerá do tamanho de cada verruga. A sessão será feita em 3 intervalos semanais por no máximo 5 sessões ou até a resolução completa das verrugas, o que ocorrer primeiro. Em pacientes do grupo B, o nível sérico de vitamina D será medido após 20 dias da 3ª dose e 1 mês após a última dose para garantir um monitoramento seguro.

A avaliação global do paciente e do médico usando a 'Pontuação da Escala Visual Analógica' e a comparação fotográfica serão usadas para avaliar a resposta ao tratamento conforme mencionado na definição operacional. Os efeitos adversos imediatos e tardios em ambos os grupos serão avaliados após cada sessão de tratamento. Investigações e intervenções necessárias serão feitas, se necessário. O acompanhamento será feito mensalmente por 3 meses para detectar qualquer recorrência.

Qualidade de vida (QoL) A qualidade de vida será medida em pacientes com verrugas, usando a versão nepalesa do questionário dermatológico de qualidade de vida (DLQI) antes do início do tratamento e no final do acompanhamento. O DLQI contém 10 questões que envolvem 6 seções: sintomas e sentimentos, atividades diárias, lazer, trabalho e escola, relações pessoais e tratamento. As questões 1 e 2 avaliam sintomas e sentimentos; 3 e 4, atividades diárias; 5 e 6, lazer; 7, trabalho e escola; 8 e 9, relações pessoais e 10, tratamento. A alteração ou redução clinicamente significativa na pontuação do DLQI é medida como a alteração na pontuação de uma banda para outra.

Análise estatística

1. Tratamento de dados: Os dados serão inseridos no Microsoft Excel 2010 e a análise estatística será feita usando Statistical Package for the Social Sciences versão 10.5
2. Codificação: Será utilizado código numérico alfa
3. Monitoramento: Os dados serão inseridos após cada dia de trabalho e supervisionados por guia.

4. Análise estatística:

   1. Teste qui-quadrado para comparar os dados categóricos entre os grupos.
   2. Teste t pareado para comparar variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas em diferentes pontos de tempo dentro do grupo
   3. Teste 't' independente para comparar variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas em diferentes momentos entre os grupos
   4. Wilcoxon teste de posto assinado para comparar as variáveis ​​não normalmente distribuídas, dados ordinais
   5. Teste Mann-Whitney U para comparar as variáveis ​​não normalmente distribuídas, dados ordinais.
   6. Curvas de Kaplan-Meier para comparar a taxa de resposta em cada visita de acompanhamento entre os grupos.

O teste de significância será considerado quando o valor de p ≤ 0,05.