Сравнительное исследование для оценки эффективности внутриочаговой вакцины MMR и внутриочагового витамина D3 при лечении бородавок (MMR)

ВВЕДЕНИЕ Бородавки являются распространенными кожными заболеваниями, возникающими в результате инфицирования кератиноцитов вирусом папилломы человека (ВПЧ). После инфицирования базального слоя происходит клональная пролиферация, приводящая к утолщению эпидермиса и гиперкератинизации, что в конечном итоге приводит к появлению видимой бородавки. ВПЧ являются повсеместно распространенными эпителиотропными безоболочечными небольшими двухцепочечными ДНК-вирусами. Выявлено более 150 типов ВПЧ. Среди них обыкновенная бородавка обычно вызывается ВПЧ типов 1, 2, 4, 27 или 57, а плоские бородавки - типами ВПЧ 3 или 10.

Кожные бородавки встречаются у 7-10% населения в целом, с максимальной заболеваемостью в возрасте от 12 до 16 лет. У детей клиренс может произойти уже через несколько месяцев, 50% — в 1 год и около 65–78% — в 2 года. На скорость клиренса влияют такие факторы, как штамм вируса, иммунный статус хозяина, степень и продолжительность бородавок. Передача бородавок происходит при прямом контакте или опосредованно через фомиты.

В лечении бородавок используется множество деструктивных, антипролиферативных и противовирусных средств. Другие методы включают гипнотерапию, иглоукалывание, локальную гипертермию, терапевтическую вакцинацию и комбинации предыдущих агентов. Деструктивная терапия обычно сопровождается многими побочными эффектами, поэтому иммунотерапия становится все более популярной, особенно при лечении резистентных кожных и генитальных бородавок. К ним относятся различные местные, внутриочаговые (IL) и системные агенты. IL кори, эпидемического паротита, краснухи (MMR) и IL витамина D3 являются примерами иммунотерапевтических средств.

Иммунотерапия определяется как тип биологической терапии, в которой используются вещества для стимуляции или подавления иммунной системы, чтобы помочь организму бороться с раком, инфекцией и другими заболеваниями. Иммунотерапия может воздействовать на иммунную систему в целом или может быть специфичной для клеток.

Считается, что иммунотерапия индуцирует сильный неспецифический провоспалительный сигнал и привлекает антигенпрезентирующие клетки. Это связано с высвобождением цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ. Затем это способствует цитокиновому ответу Th1, который приводит к активации реакции гиперчувствительности замедленного типа, приводящей к эрадикации инфицированных ВПЧ клеток. Кроме того, травма от инъекции может также вызвать разрешение у ранее сенсибилизированных людей. Утверждается также, что витамин D3 регулирует дифференцировку и пролиферацию эпидермальных клеток и может модулировать выработку цитокинов за счет своего действия на рецепторы витамина D (VDR). Поскольку иммунотерапия антигеном ИЛ усиливает распознавание вируса иммунной системой, она вызывает исчезновение как пролеченных, так и необработанных поражений и помогает предотвратить будущую клиническую инфекцию за счет индукции длительного приобретенного иммунитета к ВПЧ.

Вакцина MMR включена в календарь иммунизации Непала, поэтому предварительная кожная проба не требуется, поскольку ожидается, что все пациенты будут иммунными. Наличие 3 различных антигенов в MMR повышает чувствительность к вводимому антигену и снижает вероятность анергии. Побочные эффекты MMR включают боль во время инъекции, гриппоподобные симптомы, зуд и жжение.

IL витамин D является новым дополнением к терапии бородавок, поскольку это простой, эффективный, хорошо переносимый и недорогой метод с незначительными местными и системными побочными эффектами. Побочные эффекты витамина D3 включают кратковременную боль от легкой до умеренной, отек в месте инъекции и легкую эритему. Кроме того, было бы безопаснее контролировать уровни витамина D и кальция в сыворотке до и после внутриочагового введения витамина D, чтобы предотвратить возможный гипервитаминоз D.

ОБОСНОВАНИЕ Внутриочаговая иммунотерапия – новый метод лечения бородавок, при котором инъекция в одну бородавку также вызывает рассасывание удаленных бородавок. По сравнению с другими деструктивными методами он более эффективен и удобен для пациента, так как исключает необходимость индивидуального лечения каждой бородавки. Кроме того, он имеет более низкую частоту рецидивов, позволяет избежать побочных эффектов, таких как рубцевание, более экономичен при множественных бородавках и сокращает время, которое врач должен тратить на каждого пациента. Кроме того, и MMR для инъекций, и витамин D3 легко доступны по сравнению с другими иммунотерапевтическими агентами, такими как очищенное производное белка и антиген кандиды.

Вакцина IL MMR используется в течение более длительного времени, чем IL витамин D, и существует больше сравнительных исследований, показывающих эффективность вакцины MMR с показателями клиренса от 70,4% до 82,4%. Клиренс для IL витамина D колеблется от 40% до 90%.

Преимущества витамина D по сравнению с вакциной MMR заключаются в экономической эффективности, отсутствии необходимости поддержания холодовой цепи, легкой доступности и возможности использования у пациентов с ослабленным иммунитетом.

По данным Института медицины (IOM), допустимая верхняя доза витамина D составляет 4000 МЕ в день для лиц старше 9 лет, так что годовая максимальная доза составит 1 460 000 МЕ. Общее количество витамина D, которое мы будем вводить, составит 1 500 000 МЕ. Кроме того, поскольку мы вводим его внутрь очага поражения, системная абсорбция, вероятно, будет низкой, хотя данные о точном количестве ИЛ витамина D, которое системно абсорбируется, отсутствуют. В других исследованиях пациентов оценивали клинически на наличие признаков и симптомов гипервитаминоза D, однако признаков токсичности не наблюдалось.

Согласно нашему литературному поиску,

1. Ранее исследований по иммунотерапии бородавок в нашей стране не проводилось.
2. Сравнительных исследований для сравнения IL MMR и IL витамина D3 при лечении бородавок не проводилось, поэтому мы стремимся установить эффективность каждого из них и сравнить их.

ЦЕЛИ

Основные цели:

1. Определить эффективность вакцины IL MMR при лечении бородавок.
2. Определить эффективность IL витамина D в лечении бородавок.
3. Сравнить эффективность вакцины IL MMR и IL витамина D.

Второстепенная цель:

1. Определить клинико-демографический профиль пациентов с различными видами бородавок, посещающих дерматологическую поликлинику (ДОП) Института наук о здоровье им. Б.П.
2. Определить побочные эффекты вакцины IL MMR и IL витамина D при лечении бородавок.
3. Определить дерматологический индекс качества жизни (DLQI) у больных бородавками.

Оперативное определение Бородавка - клинический диагноз, поставленный дерматологом Полный ответ (100%) - Полное исчезновение бородавок, в том числе отдаленных, и восстановление текстуры кожи на месте до нормального Отличный ответ (75-99%) - Уменьшение размера и количества, в том числе отдаленных 1 и несколько остаточных бородавок все еще видны Хороший ответ (50-74%) - Некоторое уменьшение в размере только удаленных бородавок, но не уменьшение количества бородавок Плохой ответ или отсутствие ответа (0-49%) - Нет значительного изменения в размере и количество бородавок Рецидив- Рецидив в течение периода исследования

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДОЛОГИЯ Материалы: Исследуемая популяция будет состоять из всех пациентов с клинически диагностированными бородавками, посещающих отделение дерматологии OPD BPKIHS, Дхаран.

Дизайн исследования: Проспективное сравнительное лонгитюдное исследование Период исследования: Вероятная продолжительность исследования составит 1 год после одобрения Институциональным обзорным комитетом (IRC) и Непальским советом по исследованиям в области здравоохранения (NHRC) Одобрение по этическим соображениям: Взято из IRC, BPKIHS и NHRC Конфликт интересов : Нет Метод выборки: метод переписи со всеми последовательными пациентами, отвечающими критериям включения в течение первых 6 месяцев Размер выборки В исследовании учитывается 95% доверительный интервал, 80% мощность для оценки размера выборки. Согласно обзору литературы, было обнаружено, что MMR и витамин D улучшились на 84,6% и 40% соответственно.

Теперь, используя формулу оценки размера выборки для пропорции 2 {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2 Где n= размер выборки для каждой группы p1 = 0,846 p2 = 0,40 p= (p1 +p2)/2 Zα=1,96 Z1-β = 1,28 Используя приведенную выше формулу, n = 12,3 Формула для фактического размера выборки: n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16,48 Добавив 10% к расчетному значению, чтобы уменьшить погрешность метода выборки, минимальный размер выборки в каждой группе составляет 18,13 = 19. Учитывая потерю наблюдения, размер выборки в каждой группе = 30. Общий размер выборки = 60.

Методология На основании таблицы случайных чисел, сгенерированной компьютером, пациенты, удовлетворяющие критериям включения, будут отнесены либо к группе A, либо к группе B, как только они поступят в OPD. Будет получено информированное согласие, и подробная информация, включая личные данные, прошлый анамнез, историю болезни, историю приема лекарств, клинические данные, такие как место, размер, количество и распределение поражений, будет записана в предварительно установленной форме. Фотографии поражений будут сделаны до первого сеанса лечения, во время каждого сеанса лечения и через 3 месяца после последнего сеанса.

Одноразовые флаконы с лиофилизированной вакциной MMR группы A, хранящиеся при температуре 2–8 °C, будут разбавлены 0,5 мл дистиллированной воды непосредственно перед использованием IL. Если разведенная вакцина не используется в течение 8 часов, ее следует утилизировать. Все пациенты группы А будут получать инъекционную инъекцию до 0,5 мл восстановленной вакцины MMR в одну или максимум 5 бородавок за раз в случае множественных бородавок с помощью инсулинового шприца 31 G со скошенным краем, обращенным вверх. Количество инъекции на каждую бородавку будет зависеть от размера каждой бородавки. Инъекция будет вводиться каждые три недели максимум 5 доз.

Группа B Все пациенты группы B получат не более 0,5 мл инъекционного раствора. Витамин D3 (600 000 МЕ; 15 мг/мл) на каждом сеансе после инъекции лигнокаина IL с помощью инсулинового шприца 31 G. В случае множественных бородавок за один раз вводится не более 5 бородавок. Количество инъекции на каждую бородавку будет зависеть от размера каждой бородавки. Сеанс будет проводиться с интервалом в 3 недели, максимум 5 сеансов или до полного исчезновения бородавок, в зависимости от того, что наступит раньше. У пациентов группы В уровень витамина D в сыворотке будет измеряться через 20 дней после приема 3-й дозы и через 1 месяц после приема последней дозы для обеспечения безопасного мониторинга.

Общая оценка пациента и врача с использованием «оценки по визуальной аналоговой шкале» и сравнение фотографий будет использоваться для оценки реакции на лечение, как указано в рабочем определении. Немедленные и поздние побочные эффекты в обеих группах будут оцениваться после каждого сеанса лечения. При необходимости будут проведены необходимые исследования и вмешательства. Последующее наблюдение будет проводиться ежемесячно в течение 3 месяцев для выявления рецидивов.

Качество жизни (QoL) QoL будет измеряться у пациентов с бородавками с использованием непальской версии вопросника дерматологического индекса качества жизни (DLQI) до начала лечения и в конце наблюдения. DLQI содержит 10 вопросов, которые включают 6 разделов: симптомы и ощущения, повседневная деятельность, отдых, работа и учеба, личные отношения и лечение. Вопросы 1 и 2 оценивают симптомы и ощущения; 3 и 4, повседневная деятельность; 5 и 6, досуг; 7, работа и школа; 8 и 9, личные отношения и 10, лечение. Клинически значимое изменение или снижение показателя DLQI измеряется как изменение показателя от одной полосы к другой.

статистический анализ

1. Обработка данных: данные будут вводиться в Microsoft Excel 2010, а статистический анализ будет выполняться с использованием статистического пакета для версии социальных наук 10.5.
2. Кодирование: будет использоваться буквенно-цифровой код.
3. Мониторинг: Данные будут вводиться после каждого рабочего дня и контролироваться гидом.

4. Статистический анализ:

   1. Тест хи-квадрат для сравнения категорийных данных между группами.
   2. Парный t-критерий для сравнения нормально распределенных непрерывных переменных в разные моменты времени внутри группы.
   3. Независимый t-критерий для сравнения нормально распределенных непрерывных переменных в разные моменты времени между группами
   4. Знаковый ранговый критерий Уилкоксона для сравнения ненормально распределенных переменных, порядковых данных
   5. U-критерий Манна-Уитни для сравнения ненормально распределенных переменных, порядковых данных.
   6. Кривые Каплана-Мейера для сравнения частоты ответов при каждом последующем посещении между группами.

Критерий значимости будет рассматриваться при значении p ≤ 0,05.