Een vergelijkende studie om de werkzaamheid van intralesionale BMR-vaccin en intralesionale vitamine D3 bij de behandeling van wratten te beoordelen (MMR)

INLEIDING Wratten zijn veelvoorkomende huidaandoeningen die het gevolg zijn van infectie van keratinocyten door humaan papillomavirus (HPV). Na infectie van de basale laag is er klonale proliferatie die leidt tot epidermale verdikking en hyperkeratinisatie en uiteindelijk resulteert in een zichtbare wrat. HPV's zijn alomtegenwoordige, epitheliotrope niet-omhulde kleine dubbelstrengige DNA-virussen. Er zijn meer dan 150 soorten HPV's geïdentificeerd. Onder hen worden verruca vulgaris meestal veroorzaakt door HPV-typen 1, 2, 4, 27 of 57, en vliegtuigwratten door HPV-typen 3 of 10.

Huidwratten komen voor bij 7% tot 10% van de algemene bevolking, met een maximale incidentie tussen de 12 en 16 jaar. Bij kinderen kan de klaring al na enkele maanden optreden, met 50% na 1 jaar en ongeveer 65%-78% na 2 jaar. De snelheid van klaring wordt beïnvloed door factoren zoals virusstam, immuunstatus van de gastheer, omvang en duur van wratten. De overdracht van wratten vindt plaats door direct contact of indirect via fomites.

Er zijn meerdere destructieve, antiproliferatieve en antivirale middelen bij de behandeling van wratten. Andere modaliteiten zijn hypnotherapie, acupunctuur, lokale hyperthermie, therapeutische vaccinatie en combinaties van de voorgaande middelen. Destructieve therapieën hebben meestal veel nadelige effecten, vandaar dat immunotherapie steeds populairder wordt, vooral bij de behandeling van refractaire huid- en genitale wratten. Deze omvatten verschillende lokale, intralesionale (IL) en systemische middelen. IL Mazelen, Bof, rubella (MMR) en IL vitamine D3 zijn voorbeelden van immunotherapeutische middelen.

Immunotherapie wordt gedefinieerd als een soort biologische therapie waarbij stoffen worden gebruikt om het immuunsysteem te stimuleren of te onderdrukken om het lichaam te helpen kanker, infectie en andere ziekten te bestrijden. Immunotherapie kan het immuunsysteem in het algemeen beïnvloeden of kan celspecifiek zijn.

Aangenomen wordt dat immunotherapie een sterk niet-specifiek pro-inflammatoir signaal induceert en de antigeenpresenterende cellen aantrekt. Dit wordt geassocieerd met het vrijkomen van cytokines zoals IL-2, IL-8, IL-12, IL-I8, tumornecrosefactor-α en interferon-γ. Dit bevordert vervolgens een Th1-cytokinerespons die leidt tot de activering van een overgevoeligheidsreactie van het vertraagde type, wat leidt tot de uitroeiing van de met HPV geïnfecteerde cellen. Bovendien kan het trauma van de injectie ook een oplossing veroorzaken bij eerder gesensibiliseerde personen. Van vitamine D3 wordt ook beweerd dat het de differentiatie en proliferatie van epidermale cellen reguleert en de cytokineproductie kan moduleren door zijn werking op vitamine D-receptoren (VDR's). Aangezien immunotherapie met IL-antigeen de herkenning van het virus door het immuunsysteem verbetert, veroorzaakt het de klaring van zowel behandelde als onbehandelde laesies en helpt het toekomstige klinische infectie te voorkomen door inductie van langdurig verworven immuniteit tegen HPV.

MMR-vaccin is opgenomen in het immunisatieschema van Nepal, dus een pre-sensibilisatie huidtest is niet nodig, aangezien wordt verwacht dat alle patiënten immuun zijn. De aanwezigheid van 3 verschillende antigenen in MMR verhoogt de gevoeligheid voor het geïnjecteerde antigeen en vermindert de kans op anergie. Bijwerkingen van MMR zijn pijn tijdens injectie, griepachtige symptomen, jeuk en branderig gevoel.

IL-vitamine D is een nieuwe toevoeging aan therapieën bij wratten, aangezien het een eenvoudige, effectieve, goed verdraagbare en goedkope methode is met verwaarloosbare lokale en systemische bijwerkingen. Bijwerkingen van vitamine D3 zijn onder meer voorbijgaande milde tot matige pijn, oedeem op de injectieplaats en mild erytheem. Bovendien zou het veiliger zijn om serum vitamine D- en calciumspiegels te controleren voor en na intralesionale vitamine D-behandeling om mogelijke hypervitaminose D te voorkomen.

RATIONALE Intralesionale immunotherapie is een opkomende methode voor de behandeling van wratten waarbij injectie in een enkele wrat ook de verdwijning van wratten op afstand veroorzaakt. In vergelijking met andere destructieve modaliteiten is het effectiever en comfortabeler voor de patiënt omdat het de noodzaak van een individuele behandeling van elke wrat overbodig maakt. Bovendien heeft het een lager recidiefpercentage, vermijdt het nadelige effecten zoals littekens, is het kosteneffectiever bij meerdere wratten en vermindert het de tijd die een arts aan elke patiënt moet besteden. Verder zijn zowel injectie MMR als vitamine D3 direct beschikbaar in vergelijking met andere immunotherapeutische middelen zoals gezuiverd eiwitderivaat en candida-antigeen.

IL MMR-vaccin wordt al langer gebruikt dan IL-vitamine D en er zijn meer vergelijkende onderzoeken die de werkzaamheid van het MMR-vaccin aantonen met klaringspercentages variërend van 70,4% tot 82,4%. De klaringspercentages voor IL-vitamine D variëren van 40% tot 90%.

De voordelen van vitamine D ten opzichte van het MMR-vaccin zijn kosteneffectiviteit, geen vereiste van onderhoud van de koelketen, gemakkelijke beschikbaarheid en haalbaarheid van gebruik bij patiënten met immunosuppressie.

Volgens het Institute of Medicine (IOM) is de aanvaardbare maximale inname van vitamine D 4000 IE/dag voor iedereen ouder dan 9 jaar, zodat de jaarlijkse maximale dosis 1.460.000 IE zal zijn. De totale hoeveelheid vitamine D die we gaan toedienen wordt 1.500.000 IE. Bovendien is de systemische absorptie waarschijnlijk laag, aangezien we het intralaesioneel toedienen, hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn over de exacte hoeveelheid IL-vitamine D die systemisch wordt opgenomen. In andere onderzoeken zijn patiënten klinisch beoordeeld op tekenen en symptomen van hypervitaminose D, maar er werden geen tekenen van toxiciteit waargenomen.

Volgens ons literatuuronderzoek,

1. Er zijn in ons land geen eerdere onderzoeken uitgevoerd naar immunotherapie bij wratten
2. Er zijn geen vergelijkende studies gedaan om IL MMR en IL vitamine D3 te vergelijken bij de behandeling van wratten. Daarom streven we ernaar om de werkzaamheid van elk vast te stellen en de twee te vergelijken.

DOELSTELLINGEN

Primaire doelen:

1. Om de werkzaamheid van het IL MMR-vaccin bij de behandeling van wratten te bepalen
2. Om de werkzaamheid van IL-vitamine D bij de behandeling van wratten te bepalen
3. Om de werkzaamheid van IL MMR-vaccin en IL-vitamine D te vergelijken

Secundaire doelstelling:

1. Om het klinische en demografische profiel te bepalen van patiënten met verschillende soorten wratten die een bezoek brengen aan de polikliniek Dermatologie (OPD) van het BP Koirala Institute of Health Sciences (BPKIHS)
2. Om de bijwerkingen van IL MMR-vaccin en IL-vitamine D bij de behandeling van wratten te bepalen
3. Om de Dermatology life quality index (DLQI) te bepalen bij wrattenpatiënten.

Operationele definitie Wrat - klinische diagnose gesteld door een dermatoloog Volledige respons (100%)- Volledige verdwijning van wratten, inclusief ver verwijderde wratten en huidtextuur op de plaats is hersteld tot normaal Uitstekende respons (75-99%)- Vermindering in grootte en aantal inclusief ver verwijderde enkele resterende wratten nog zichtbaar Goede respons (50-74%)-Enige verkleining alleen inclusief die van verre wratten, maar geen afname van het aantal wratten Slechte of geen respons (0-49%)-Geen significante verandering in grootte en aantal wratten Herhaling- Herhaling tijdens de onderzoeksperiode

MATERIALEN EN METHODOLOGIE Materialen: De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit alle patiënten die klinisch gediagnosticeerd zijn met wratten die de dermatologie OPD van BPKIHS, Dharan, bezoeken.

Onderzoeksopzet: Prospectief vergelijkend longitudinaal onderzoek Studieperiode: Vermoedelijke duur van het onderzoek is 1 jaar na goedkeuring door de Institutional Review Committee (IRC) en de Nepal Health Research Council (NHRC) Ethische goedkeuring: overgenomen van IRC, BPKIHS en NHRC Belangenverstrengeling : Geen Steekproeftechniek: Censusmethode waarbij alle opeenvolgende patiënten gedurende de eerste 6 maanden aan de inclusiecriteria voldeden Steekproefomvang De studie houdt rekening met een betrouwbaarheidsinterval van 95% en een vermogen van 80% om de steekproefomvang te schatten. Volgens het literatuuronderzoek bleek dat er respectievelijk 84,6% en 40% verbetering was in MMR en vitamine D.

Gebruik nu de formule voor het schatten van de steekproefomvang voor 2 proportie {(Zα√2p(1-p)+ Z1-β√((p1(1-p1) p2(1-p2)}2))/(p1-p2)2 Waarbij n= steekproefomvang voor elke groep p1 = 0,846 p2 = 0,40 p= (p1 +p2)/2 Zα=1,96 Z1-β = 1,28 Met behulp van bovenstaande formule, n= 12,3 De formule voor de werkelijke steekproefomvang is n/4{1+√(1+4/n|p1-p2|)}2 na = 16,48 Als we 10% van de berekende waarde toevoegen om de bias-steekproeftechniek te verminderen, is de minimale steekproefomvang in elke groep 18,13 = 19 Gezien het verlies van follow-up, steekproefomvang in elke groep = 30 Totale steekproefomvang = 60

Methodologie Op basis van de door de computer gegenereerde tabel met willekeurige getallen worden patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, toegewezen aan groep A of groep B zodra ze naar OPD komen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen en gedetailleerde informatie, waaronder persoonlijke gegevens, voorgeschiedenis, medische geschiedenis, medicijngeschiedenis, klinische gegevens zoals plaats, grootte, aantal en verdeling van laesies, zal worden vastgelegd in vooraf ingestelde pro forma. Er worden foto's van de laesies gemaakt vóór de eerste behandelingssessie, tijdens elke behandelingssessie en 3 maanden na de laatste sessie.

Groep A gevriesdroogde MMR-vaccinflacons voor eenmalig gebruik, bewaard bij 2°C-8°C, worden onmiddellijk vóór IL-gebruik gereconstitueerd met 0,5 ml gedestilleerd water. Als het gereconstitueerde vaccin niet binnen 8 uur wordt gebruikt, moet het worden weggegooid. Alle groep A-patiënten krijgen een IL-injectie van maximaal 0,5 ml gereconstitueerd MMR-vaccin in een enkele of maximaal 5 wratten tegelijk in het geval van meerdere wratten met een 31 G-insulinespuit met schuine rand naar boven gericht. De hoeveelheid injectie op elke wrat hangt af van de grootte van elke wrat. De injectie wordt om de drie weken gegeven voor maximaal 5 doses.

Groep B Alle patiënten van groep B krijgen maximaal 0,5 ml Inj. Vitamine D3 (600.000 IE; 15 mg/ml) in elke sessie na injectie van IL-lignocaïne met een 31 G-insulinespuit. Bij meerdere wratten worden maximaal 5 wratten tegelijk geïnjecteerd. De hoeveelheid injectie op elke wrat hangt af van de grootte van elke wrat. De sessie wordt met tussenpozen van 3 weken gedaan voor maximaal 5 sessies of totdat de wratten volledig zijn verdwenen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bij patiënten van groep B zal het vitamine D-serumgehalte worden gemeten na 20 dagen van de 3e dosis en 1 maand na de laatste dosis om een ​​veilige monitoring te garanderen.

Globale beoordeling van patiënt en arts met behulp van 'Visual Analog Scale-score' en fotografische vergelijking zal worden gebruikt om de respons op de behandeling te beoordelen, zoals vermeld in de operationele definitie. Onmiddellijke en late bijwerkingen in beide groepen zullen na elke behandelingssessie worden geëvalueerd. Noodzakelijke onderzoeken en interventies zullen worden gedaan indien nodig. Follow-up zal gedurende 3 maanden maandelijks plaatsvinden om eventuele herhaling op te sporen.

Kwaliteit van leven (QoL) De kwaliteit van leven zal worden gemeten bij wrattenpatiënten, met behulp van de Nepalese versie van de dermatology life quality index (DLQI)-vragenlijst vóór aanvang van de behandeling en aan het einde van de follow-up. DLQI bevat 10 vragen met 6 onderdelen: symptomen en gevoelens, dagelijkse activiteiten, vrije tijd, werk en school, persoonlijke relaties en behandeling. Vraag 1 en 2 peilen naar symptomen en gevoelens; 3 en 4, dagelijkse activiteiten; 5 en 6, vrije tijd; 7, werk en school; 8 en 9, persoonlijke relaties en 10, behandeling. De klinisch betekenisvolle verandering of vermindering van de DLQI-score wordt gemeten als de verandering in score van de ene band naar de andere.

statistische analyse

1. Gegevensverwerking: gegevens worden ingevoerd in Microsoft Excel 2010 en statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van Statistisch pakket voor de sociale wetenschappen 10.5-versie
2. Codering: er wordt een alfanumerieke code gebruikt
3. Monitoring: Gegevens worden na elke werkdag ingevoerd onder toezicht van een gids.

4. Statistische analyse:

   1. Chi-kwadraattest om de categorische gegevens tussen de groepen te vergelijken.
   2. Gepaarde t-test voor het vergelijken van normaal verdeelde continue variabelen op verschillende tijdstippen binnen de groep
   3. Onafhankelijke 't'-test voor het vergelijken van normaal verdeelde continue variabelen op verschillende tijdstippen tussen de groepen
   4. Wilcoxon ondertekende rangtest om de niet normaal verdeelde variabelen, ordinale gegevens, te vergelijken
   5. Mann-Whitney U-test om de niet normaal verdeelde variabelen, ordinale gegevens, te vergelijken.
   6. Kaplan-Meier-curven om het responspercentage bij elk vervolgbezoek tussen de groepen te vergelijken.

Significantietest wordt overwogen wanneer de waarde van p ≤ 0,05.