大分割放疗后使用 Durvalumab 联合或不联合 Tremelimumab 治疗先前 PD-1 抑制后进展的肝癌

纳入标准：

1. 在既往 PD-(L)1 检查点抑制剂免疫疗法（例如，nivolumab 和/或 pembrolizumab 或 atezolizumab）期间或之后发生进展的经组织学诊断的 HCC；既往 durvalumab 除外。

   A。 对于先前没有组织学或细胞学诊断的患者，如果患者符合美国肝病研究协会 (AASLD) 的放射学诊断标准，则允许进行放射学诊断。

2. 至少存在 1 项实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1-可测量的肿瘤，在入组前未接受 RT 或其他局部治疗。
3. 对任何部位进行放疗的临床指征（例如 疼痛的原发性或转移性肿瘤，局部并发症风险，如即将发生的胆道或血管阻塞）。
4. 如果满足其他肝功能标准，Child Pugh 评分为 A、B7 或 B8。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0 或 1
6. 根据 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 聚合酶链反应 (PCR) < 2000 IU/mL 的机构护理标准对乙型肝炎病毒 (HBV) 进行适当的抗病毒治疗。

7. 足够的器官功能定义如下：

   • 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
   • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/微升 (mcL)
   • 血小板计数 >= 75,000/mcL
   • 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它可能 =< 5 x 正常上限 (ULN)
   • 国际标准化比值 (INR) < 1.5
   • 根据 Cockcroft Gault 公式，肌酐清除率 > 40 mL/min。
8. 免疫检查点抑制剂免疫治疗无禁忌症。
9. 没有放疗禁忌证。
10. 入学时年龄 >=18 岁。
11. 预期寿命 >= 12 周。
12. 体重 > 30 公斤（66.1 磅）。

13. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
    • 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
14. 有生育能力的女性和男性必须同意使用充分的避孕措施，从筛选时间到参与研究的持续时间，以及接受 durvalumab 加 tremelimumab 组合后至少 6 个月和最后一剂 durvalumab 后 3 个月。
15. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
16. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，从患者/法律代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，美国 (US) 的健康保险流通与责任法案。

排除标准：

1. 之前对需要放疗的肿瘤部位进行放疗，这可能会损害其他治疗的安全性。
2. 在首次研究治疗后的 4 周内，对超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗。
3. 先前接受过细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 或 PD-L1 抑制剂的治疗。
4. 同种异体器官移植史。

5. 在先前的 PD-1 抑制剂免疫治疗中：

   • 不得经历过国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 5 级 >= 3 的任何先前免疫疗法或导致永久停止先前免疫疗法的毒性的免疫相关不良事件。
   • 所有接受先前免疫治疗的 AE 必须在筛选本研究之前解决到 =< 1 级或解决到基线，但具有 =< 2 级内分泌 AE 的患者除外，如果他们稳定维持在适当的替代疗法并且没有症状
   • 不得要求使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来处理 AE，如果之前再次接受攻击，则未经历过 >= 3 级 AE 的复发，并且目前不需要 > 10 mg 强的松或等效剂量的维持剂量天
6. 大手术、肝脏定向治疗或任何其他抗癌治疗（例如 化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）入组前不到 4 周

7. 任何其他未解决的毒性 NCI CTCAE 等级 >= 2 来自以前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外。

   • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >= 2 级神经病变的患者进行评估
   • 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者
8. 同时参加另一项介入性临床研究，但仅在该研究的随访期间除外。
9. 在过去 4 周内参与另一项使用研究产品的介入性临床研究，但仅在该研究的随访期间除外。

10. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
11. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

12. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次给予研究产品 (IP) 前 >= 2 年且没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
13. 软脑膜癌病史。
14. 活动性原发性免疫缺陷病史。
15. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病 (TB) 检测）。
16. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

17. 在首次服用 durvalumab/tremelimumab 之前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）
18. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
19. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛查到参与研究的持续时间以及接受 durvalumab 加 tremelimumab 联合治疗后至少 6 个月和最后 3 个月后不愿意采用有效的节育措施durvalumab 的剂量。
20. 已知对 IP、任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或过敏。
21. 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
22. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
23. 研究者认为使受试者不适合参加试验的任何情况。