Hipofrakcjonowana radioterapia, po której następuje durwalumab z tremelimumabem lub bez, w leczeniu raka wątroby po progresji po uprzednim zahamowaniu PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie rozpoznany HCC z progresją w trakcie lub po uprzedniej immunoterapii inhibitorem punktu kontrolnego PD-(L)1 (np.

   A. W przypadku pacjentów bez wcześniejszego rozpoznania histologicznego lub cytologicznego dozwolona jest diagnostyka radiograficzna pod warunkiem, że pacjenci spełniają kryteria rozpoznania radiologicznego Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD).

2. Obecny co najmniej 1 Kryterium oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1,1-mierzalny guz, który nie otrzymał RT ani innej terapii miejscowej przed włączeniem.
3. Wskazania kliniczne do RT w dowolnym miejscu (np. bolesny guz pierwotny lub przerzutowy, ryzyko powikłań miejscowych, takich jak zbliżająca się niedrożność dróg żółciowych lub naczyń).
4. Wynik A, B7 lub B8 w skali Childa-Pugha, pod warunkiem spełnienia innych kryteriów czynności wątroby.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
6. Właściwa terapia przeciwwirusowa wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) zgodnie ze standardami opieki obowiązującej w danej placówce przy stężeniu reakcji łańcuchowej polimerazy kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV (PCR) < 2000 j.m./ml.

7. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

   • Hemoglobina >= 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mikrolitr (ml)
   • Liczba płytek krwi >= 75 000/ml
   • Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczani wyłącznie po konsultacji z lekarzem
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku może wynosić =< 5 x górna granica normy (GGN)
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5
   • Klirens kreatyniny > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
8. Brak przeciwwskazań do immunoterapii inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych.
9. Brak przeciwwskazań do RT.
10. Wiek >=18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.
11. Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni.
12. Masa ciała > 30 kg (66,1 funta).

13. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
    • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
14. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do czasu udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po otrzymaniu skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem i 3 miesiące po ostatniej dawce durwalumabu.
15. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
16. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w Stanach Zjednoczonych (USA)) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza radioterapia miejsc guza wymagająca RT, która mogłaby zagrozić bezpieczeństwu dodatkowego leczenia.
2. Wcześniejsza radioterapia ponad 30% szpiku kostnego lub szerokiego pola w ciągu 4 tygodni od pierwszego badania.
3. Wcześniejsze leczenie cytotoksycznym białkiem związanym z limfocytami T 4 (CTLA-4) lub inhibitorem PD-L1.
4. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

5. Podczas wcześniejszej immunoterapii inhibitorem PD-1:

   • Nie mogą wystąpić zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym z National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5 stopień >= 3 w jakiejkolwiek wcześniejszej immunoterapii lub toksyczności, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
   • Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii musiały ustąpić do stopnia =< 1 lub ustąpić do wartości wyjściowych przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem pacjentów z endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia =< 2, którzy mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich stan utrzymuje się na stałym poziomie odpowiednią terapię zastępczą i przebiegają bezobjawowo
   • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego stopnia >= 3 w przypadku wcześniejszej ponownej prowokacji i nie wymagał obecnie podawania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dzień
6. Duży zabieg chirurgiczny, terapia ukierunkowana na wątrobę lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) mniej niż 4 tygodnie przed włączeniem

7. Jakakolwiek inna nierozwiązana toksyczność stopnia NCI CTCAE >= 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
8. Równoczesna rejestracja do innego interwencyjnego badania klinicznego, z wyjątkiem okresu obserwacji tego badania.
9. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 4 tygodni, z wyjątkiem okresu obserwacji tego badania.

10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (IP) io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
15. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie w kierunku gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).
16. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu/tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego przez czas trwania udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po otrzymaniu skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem i 3 miesiące po ostatnim dawkę durwalumabu.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na IP, którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
21. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
22. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
23. Każdy stan, który zdaniem badacza sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do udziału w badaniu.