Gehypofractioneerde radiotherapie gevolgd door durvalumab met of zonder tremelimumab voor de behandeling van leverkanker na progressie op eerdere PD-1-remming

Inclusiecriteria:

1. Histologisch gediagnosticeerde HCC met progressie tijdens of na eerdere immunotherapie met PD-(L)1-checkpointremmers (bijv. nivolumab en/of pembrolizumab of atezolizumab; eerdere durvalumab uitgesloten.

   A. Voor patiënten zonder voorafgaande histologische of cytologische diagnose is radiografische diagnose toegestaan, mits patiënten voldoen aan de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) voor radiografische diagnose.

2. Minstens 1 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-meetbare tumor aanwezig die voorafgaand aan inschrijving geen RT of andere lokale therapie heeft gekregen.
3. Klinische indicatie voor RT naar elke plaats (bijv. pijnlijke primaire of gemetastaseerde tumor, risico op lokale complicaties zoals dreigende gal- of vasculaire obstructie).
4. Child-Pugh-score van A, B7 of B8, mits aan andere leverfunctiecriteria wordt voldaan.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
6. Geschikte antivirale therapie voor hepatitis B-virus (HBV) volgens de institutionele zorgstandaard met HBV deoxyribonucleïnezuur (DNA) polymerasekettingreactie (PCR) < 2000 IE/ml.

7. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine >= 9,0 g/dL
   • Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter (mcL)
   • Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mcL
   • Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
   • Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het =< 5 x bovengrens van normaal (ULN) kan zijn
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5
   • Creatinineklaring > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft Gault.
8. Geen contra-indicatie voor immunotherapie met immuuncheckpointremmers.
9. Geen contra-indicatie voor RT.
10. Leeftijd>=18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
11. Levensverwachting van >= 12 weken.
12. Lichaamsgewicht> 30 kg (66,1 pond).

13. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
    • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie vanaf het moment van screening tot en met de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na ontvangst van de combinatie van durvalumab plus tremelimumab en 3 maanden na de laatste dosis durvalumab.
15. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
16. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de Verenigde Staten (VS) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere radiotherapie op tumorlocaties die RT vereisen, wat de veiligheid van aanvullende behandelingen in gevaar kan brengen.
2. Voorafgaande radiotherapie tot meer dan 30% van het beenmerg of tot een breed veld binnen 4 weken na de eerste onderzoeksbehandeling.
3. Voorafgaande behandeling met cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) of PD-L1-remmer.
4. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

5. Bij eerdere immunotherapie met PD-1-remmers:

   • Mag geen immuungerelateerde bijwerkingen hebben ondervonden met National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5 graad >= 3 bij eerdere immunotherapie of toxiciteit die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
   • Alle bijwerkingen tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten zijn opgelost tot graad =< 1 of zijn opgelost tot baseline voorafgaand aan screening voor deze studie, met uitzondering van patiënten met endocriene bijwerkingen van graad =< 2, die mogen worden ingeschreven als ze stabiel op passende substitutietherapie en zijn asymptomatisch
   • Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen recidief van een graad >= 3 AE hebben gehad als het eerder opnieuw werd uitgedaagd, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag
6. Grote operatie, op de lever gerichte therapie of enige andere behandeling tegen kanker (bijv. chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) minder dan 4 weken voorafgaand aan inschrijving

7. Elke andere onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria.

   • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
8. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, behalve alleen in de follow-upperiode van dat onderzoek.
9. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 4 weken, behalve alleen in de follow-upperiode van dat onderzoek.

10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en zonder bekende actieve ziekte >= 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct (IP) en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
13. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
15. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk).
16. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab/tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan)
18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot en met de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na ontvangst van de combinatie van durvalumab plus tremelimumab en 3 maanden na de laatste dosis durvalumab.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP, een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
22. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
23. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.