Radioterapia hipofraccionada seguida de durvalumab con o sin tremelimumab para el tratamiento del cáncer de hígado después de la progresión de la inhibición previa de PD-1

Criterios de inclusión:

1. CHC diagnosticado histológicamente con progresión durante o después de la inmunoterapia previa con inhibidores del punto de control de PD-(L)1 (p. ej., nivolumab y/o pembrolizumab o atezolizumab; durvalumab previo excluido).

   a. Para pacientes sin diagnóstico histológico o citológico previo, se permite el diagnóstico radiográfico siempre que los pacientes cumplan con los criterios de diagnóstico radiográfico de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD).

2. Al menos 1 Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1: tumor medible presente que no haya recibido RT u otra terapia local antes de la inscripción.
3. Indicación clínica de RT en cualquier sitio (p. tumor primario o metastásico doloroso, riesgo de complicaciones locales como obstrucción biliar o vascular inminente).
4. Puntuación de Child Pugh de A, B7 o B8 siempre que se cumplan otros criterios de función hepática.
5. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
6. Terapia antiviral adecuada para el virus de la hepatitis B (VHB) de acuerdo con el estándar de atención institucional con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB < 2000 UI/mL.

7. Función adecuada del órgano como se define a continuación:

   • Hemoglobina >= 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro (mcL)
   • Recuento de plaquetas >= 75.000/mcL
   • Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso puede ser = < 5 x límite superior normal (LSN)
   • Razón internacional normalizada (INR) < 1,5
   • Depuración de creatinina > 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault.
8. No hay contraindicación para la inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunitario.
9. Sin contraindicaciones para la RT.
10. Edad >=18 años al momento de ingreso al estudio.
11. Esperanza de vida >= 12 semanas.
12. Peso corporal > 30 kg (66,1 libras).

13. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
    • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
14. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento de la selección hasta la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de recibir la combinación de durvalumab más tremelimumab y 3 meses después de la última dosis de durvalumab.
15. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
16. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los Estados Unidos (EE. UU.) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia previa en sitios tumorales que requieran RT, lo que podría comprometer la seguridad de tratamientos adicionales.
2. Radioterapia previa en más del 30 % de la médula ósea o en un campo amplio dentro de las 4 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio.
3. Tratamiento previo con proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o inhibidor de PD-L1.
4. Historia del trasplante alogénico de órganos.

5. En inmunoterapia previa con inhibidores de PD-1:

   • No debe haber experimentado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 5 grado >= 3 en cualquier inmunoterapia anterior o toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia anterior.
   • Todos los AA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto a un grado =< 1 o al valor inicial antes de la selección para este estudio, con la excepción de los pacientes con AA endocrinos de grado =< 2, a quienes se les permite inscribirse si se mantienen estables en terapia de reemplazo apropiada y son asintomáticos
   • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado una recurrencia de un EA de grado >= 3 si se volvió a exponer previamente, y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día
6. Cirugía mayor, terapia dirigida al hígado o cualquier otra terapia contra el cáncer (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) menos de 4 semanas antes de la inscripción

7. Cualquier otra toxicidad no resuelta grado NCI CTCAE >= 2 de la terapia anticancerígena anterior, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
8. Inscripción simultánea en otro estudio clínico de intervención, excepto solo en el período de seguimiento de ese estudio.
9. Participación en otro estudio clínico de intervención con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas, excepto solo en el período de seguimiento de ese estudio.

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 2 años antes de la primera dosis del producto en investigación (PI) y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
15. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local).
16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab/tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
18. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
19. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de recibir la combinación de durvalumab más tremelimumab y 3 meses después del último dosis de durvalumab.
20. Alergia o hipersensibilidad conocida a IP, cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
21. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
22. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
23. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.