Hypofraktionierte Strahlentherapie, gefolgt von Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab zur Behandlung von Leberkrebs nach Progression bei vorheriger PD-1-Hemmung

Einschlusskriterien:

1. Histologisch diagnostiziertes HCC mit Progression während oder nach vorheriger PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie (z. B. Nivolumab und/oder Pembrolizumab oder Atezolizumab; vorheriges Durvalumab ausgeschlossen).

   A. Bei Patienten ohne vorherige histologische oder zytologische Diagnose ist eine radiologische Diagnose zulässig, sofern die Patienten die Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) für die radiologische Diagnose erfüllen.

2. Mindestens 1 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-messbarer Tumor vorhanden, der vor der Aufnahme keine RT oder andere lokale Therapie erhalten hat.
3. Klinische Indikation für RT an jeder Stelle (z. schmerzhafter Primär- oder Metastasentumor, lokales Komplikationsrisiko wie drohende Gallen- oder Gefäßobstruktion).
4. Child-Pugh-Score von A, B7 oder B8, sofern andere Leberfunktionskriterien erfüllt sind.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
6. Geeignete antivirale Therapie für das Hepatitis-B-Virus (HBV) gemäß dem institutionellen Behandlungsstandard mit HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) < 2000 IE/ml.

7. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin >= 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
   • Thrombozytenzahl >= 75.000/μl
   • Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall kann es = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) sein
   • International normalisierte Ratio (INR) < 1,5
   • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel.
8. Keine Kontraindikation für die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
9. Keine Kontraindikation für RT.
10. Alter >=18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
11. Lebenserwartung >= 12 Wochen.
12. Körpergewicht > 30 kg (66,1 Pfund).

13. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
    • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
14. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis zur Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der Kombination aus Durvalumab plus Tremelimumab und 3 Monate nach der letzten Durvalumab-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
15. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
16. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den Vereinigten Staaten (USA), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Strahlentherapie an Tumorstellen, die eine RT erfordern, was die Sicherheit zusätzlicher Behandlungen beeinträchtigen könnte.
2. Vorherige Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder eines breiten Feldes innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studienbehandlung.
3. Vorherige Behandlung mit zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4) oder PD-L1-Inhibitor.
4. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

5. Bei vorheriger PD-1-Inhibitor-Immuntherapie:

   • Darf keine immunbedingten unerwünschten Ereignisse mit dem National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5 Grad >= 3 bei einer früheren Immuntherapie oder Toxizität erlebt haben, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt haben.
   • Alle UE, die eine vorherige Immuntherapie erhalten haben, müssen vor dem Screening für diese Studie auf Grad =< 1 abgeklungen sein oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein, mit Ausnahme von Patienten mit endokrinen AE von Grad =< 2, die zugelassen werden, wenn sie stabil gehalten werden geeignete Ersatztherapie und sind asymptomatisch
   • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines UE Grad >= 3 bei vorheriger erneuter Provokation aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro erforderlich Tag
6. Größere Operationen, lebergerichtete Therapien oder andere Krebstherapien (z. Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) weniger als 4 Wochen vor der Einschreibung

7. Jede andere ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
8. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere interventionelle klinische Studie, außer nur in der Nachbeobachtungszeit dieser Studie.
9. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 4 Wochen, außer nur im Nachbeobachtungszeitraum dieser Studie.

10. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dies verursachen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

12. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 2 Jahre vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP) behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
15. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst).
16. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab/Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, aus dem Screening während der Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der Kombination aus Durvalumab plus Tremelimumab und 3 Monate danach Dosis Durvalumab.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP, eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
21. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
22. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
23. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.