Hipofrakcionált sugárterápia, amelyet Durvalumab követ tremelimumabbal vagy anélkül a májrák kezelésére a korábbi PD-1-gátláson történt előrehaladást követően

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag diagnosztizált HCC progresszióval a PD-(L)1-ellenőrzőpont-gátló korábbi immunterápia alatt vagy után (pl. nivolumab és/vagy pembrolizumab vagy atezolizumab; előzetes durvalumab kizárva).

   a. Előzetes szövettani vagy citológiai diagnózissal nem rendelkező betegek esetében a radiográfiai diagnózis megengedett, feltéve, hogy a betegek megfelelnek az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) radiográfiai diagnózis kritériumainak.

2. Legalább 1 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-mérhető daganat van jelen, amely nem részesült RT-ben vagy más helyi terápiában a felvétel előtt.
3. Klinikai indikáció RT bármely helyre (pl. fájdalmas primer vagy metasztatikus daganat, helyi szövődmények kockázata, mint például a közelgő epe- vagy érelzáródás).
4. Child Pugh pontszám A, B7 vagy B8, feltéve, hogy más májfunkciós kritériumok teljesülnek.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0 vagy 1
6. A hepatitis B vírus (HBV) megfelelő vírusellenes terápiája az intézményi ellátási standardnak megfelelően HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) polimeráz láncreakció (PCR) < 2000 NE/mL esetén.

7. Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám >= 1500/mikroliter (mcL)
   • Thrombocytaszám >= 75 000/mcL
   • Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának. Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben a normálérték felső határának 5-szöröse lehet.
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5
   • Kreatinin-clearance > 40 ml/perc a Cockcroft Gault képlet szerint.
8. Nincs ellenjavallat az immunellenőrzési pont inhibitor immunterápiának.
9. Az RT-nek nincs ellenjavallata.
10. Életkor >=18 év a tanulmányba lépéskor.
11. Várható élettartam >= 12 hét.
12. Testtömeg > 30 kg (66,1 font).

13. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
    • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó menstruáció több mint 1 éve volt, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt. az utolsó menstruáció több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia)
14. A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a szűréstől a vizsgálatban való részvételig, és legalább 6 hónapig a durvalumab és tremelimumab kombinációjának beadása után, valamint 3 hónappal a durvalumab utolsó adagja után.
15. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
16. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. Írásbeli, tájékozott beleegyezés és bármely helyileg szükséges felhatalmazás (pl. az Egyesült Államokban (Egyesült Államokban az Health Insurance Portability and Accountability Act), amelyet a betegtől/jogi képviselőtől szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.

Kizárási kritériumok:

1. RT-t igénylő daganatok sugárkezelése, amely veszélyeztetheti a további kezelések biztonságát.
2. Előzetes sugárkezelés a csontvelő több mint 30%-ában vagy széles területen az első vizsgálati kezelést követő 4 héten belül.
3. Előzetes kezelés citotoxikus T-lymphocyte-asszociált protein 4 (CTLA-4) vagy PD-L1 gátlóval.
4. Allogén szervátültetés története.

5. Korábbi PD-1 gátló immunterápia esetén:

   • Nem tapasztalhatott immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a National Cancer Institute (NCI) Mellékhatások Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) verziója (v) 5. fokozata szerint >= 3 semmilyen korábbi immunterápia vagy toxicitás esetén, amely a korábbi immunterápia végleges abbahagyásához vezetett.
   • A korábbi immunterápia során fellépő összes nemkívánatos eseménynek 1-nél kisebb fokozatúra kell rendeződnie, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat előtt, kivéve a =<2-es fokú endokrin AE-ben szenvedő betegeket, akik akkor vehetnek részt a felvételen, ha stabilan fennmaradnak. megfelelő helyettesítő terápia és tünetmentesek
   • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhat 3-nál nagyobb súlyosságú mellékhatás kiújulását, ha korábban újra kiváltotta, és jelenleg nem volt szüksége 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra. nap
6. Súlyos műtét, májirányítású terápia vagy bármilyen más rákellenes terápia (pl. kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) a beiratkozás előtt kevesebb mint 4 héttel

7. Bármilyen egyéb megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE fokozat >= 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

   • A >= 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
   • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
8. Egyidejű felvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatba, kivéve csak az adott vizsgálat követési időszakát.
9. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során, kivéve a vizsgálat követési időszakát.

10. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
11. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.

12. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat ismert aktív betegség nélkül >= 2 évvel a vizsgálati készítmény (IP) első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
13. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
14. Aktív primer immunhiány anamnézisében.
15. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis (TB) vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően).
16. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.

17. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab/tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] szkennelési előmedikáció)
18. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
19. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 6 hónapig a durvalumab és tremelimumab kombinációs kezelést követően és 3 hónappal az utolsó után adag durvalumab.
20. Ismert allergia vagy túlérzékenység az IP-re, a vizsgált gyógyszerek bármelyikére vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagára.
21. Előzetes randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
22. A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
23. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre.