Hypofraktioneret strålebehandling efterfulgt af Durvalumab med eller uden tremelimumab til behandling af leverkræft efter progression på tidligere PD-1-hæmning

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnosticeret HCC med progression under eller efter tidligere PD-(L)1 checkpoint hæmmer immunterapi (f.eks. nivolumab og/eller pembrolizumab eller atezolizumab; tidligere durvalumab udelukket.

   en. For patienter uden forudgående histologisk eller cytologisk diagnose er radiografisk diagnose tilladt, forudsat at patienter opfylder American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier for radiografisk diagnose.

2. Mindst 1 responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-målbar tumor til stede, som ikke har modtaget RT eller anden lokal terapi før tilmelding.
3. Klinisk indikation for RT til ethvert sted (f.eks. smertefuld primær eller metastatisk tumor, lokal komplikationsrisiko såsom forestående galde- eller vaskulær obstruktion).
4. Child Pugh-score på A, B7 eller B8, forudsat at andre leverfunktionskriterier er opfyldt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1
6. Passende antiviral behandling for hepatitis B-virus (HBV) i henhold til institutionel plejestandard med HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) polymerasekædereaktion (PCR) < 2000 IE/ml.

7. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter (mcL)
   • Blodpladetal >= 75.000/mcL
   • Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge
   • Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det kan være =< 5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • International normaliseret ratio (INR) < 1,5
   • Kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft Gault formel.
8. Ingen kontraindikation til immun-checkpoint-hæmmer-immunterapi.
9. Ingen kontraindikation til RT.
10. Alder >=18 år ved studiestart.
11. Forventet levetid på >= 12 uger.
12. Kropsvægt > 30 kg (66,1 pund).

13. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
14. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for screening gennem undersøgelsens deltagelse og i mindst 6 måneder efter at have fået kombinationen af ​​durvalumab plus tremelimumab og 3 måneder efter sidste dosis af durvalumab.
15. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
16. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet autorisation (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA (USA) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående strålebehandling til tumorsteder, der kræver RT, hvilket kan kompromittere sikkerheden ved yderligere behandlinger.
2. Forudgående strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller til et bredt felt inden for 4 uger efter den første undersøgelsesbehandling.
3. Forudgående behandling med cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) eller PD-L1-hæmmer.
4. Historie om allogen organtransplantation.

5. Ved tidligere PD-1 hæmmer immunterapi:

   • Må ikke have oplevet immunrelaterede bivirkninger med National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5 grad >= 3 på nogen tidligere immunterapi eller toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
   • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være forsvundet til grad =< 1 eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse, med undtagelse af patienter med endokrin AE af grad =< 2, som har tilladelse til at optage, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
   • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en grad >= 3 AE, hvis det tidligere er blevet genudfordret, og ikke aktuelt kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
6. Større operationer, leverrettet behandling eller enhver anden kræftbehandling (f. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) mindre end 4 uger før indskrivning

7. Enhver anden uafklaret toksicitet NCI CTCAE grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
8. Samtidig tilmelding til et andet interventionelt klinisk studie, undtagen kun i opfølgningsperioden for det pågældende studie.
9. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger undtagen kun i opfølgningsperioden for det pågældende studie.

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

12. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 2 år før den første dosis af forsøgsprodukt (IP) og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
13. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
15. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser, og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis).
16. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab/tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
18. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening gennem varigheden af ​​studiedeltagelsen og i mindst 6 måneder efter at have fået kombinationen af ​​durvalumab plus tremelimumab og 3 måneder efter sidste dosis af durvalumab.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP, et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
21. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
22. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
23. Enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør forsøgspersonen uegnet til forsøgsdeltagelse.