Гипофракционированная лучевая терапия с последующим применением дурвалумаба с тремелимумабом или без него для лечения рака печени после прогрессирования на фоне предшествующего ингибирования PD-1

Критерии включения:

1. Гистологически диагностированный ГЦК с прогрессированием во время или после предшествующей иммунотерапии ингибитором контрольной точки PD-(L)1 (например, ниволумаб и/или пембролизумаб или атезолизумаб; предыдущая дурвалумаб исключена.

   а. Для пациентов без предварительного гистологического или цитологического диагноза разрешается радиографическая диагностика при условии, что пациенты соответствуют критериям рентгенологической диагностики Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD).

2. По крайней мере, 1 критерий оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 — поддающаяся измерению опухоль, которая не подвергалась лучевой терапии или другой местной терапии до включения в исследование.
3. Клинические показания для лучевой терапии любого участка (например, болезненная первичная или метастатическая опухоль, риск местных осложнений, таких как надвигающаяся билиарная или сосудистая обструкция).
4. Оценка по шкале Чайлд-Пью A, B7 или B8 при соблюдении других критериев функции печени.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 или 1
6. Соответствующая противовирусная терапия вируса гепатита В (ВГВ) в соответствии с установленным стандартом лечения с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) < 2000 МЕ/мл.

7. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   • Гемоглобин >= 9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (мкл)
   • Количество тромбоцитов >= 75 000/мкл
   • Билирубин сыворотки = < 1,5 x установленный верхний предел нормы. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации со своим врачом.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае он может быть = < 5 х верхний предел нормы (ВГН)
   • Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5
   • Клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
8. Нет противопоказаний к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.
9. Нет противопоказаний к РТ.
10. Возраст >=18 лет на момент начала исследования.
11. Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель.
12. Масса тела > 30 кг (66,1 фунта).

13. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
    • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
14. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента скрининга до продолжительности участия в исследовании и в течение не менее 6 месяцев после получения комбинации дурвалумаб + тремелимумаб и 3 месяца после последней дозы дурвалумаба.
15. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
16. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в Соединенных Штатах (США), полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерий исключения:

1. Предварительная лучевая терапия опухолевых участков, требующая лучевой терапии, что может поставить под угрозу безопасность дополнительных методов лечения.
2. Предшествующая лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или на широкое поле в течение 4 недель после первого исследуемого лечения.
3. Предварительное лечение цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4) или ингибитором PD-L1.
4. История аллогенной трансплантации органов.

5. При предшествующей иммунотерапии ингибитором PD-1:

   • Не должно быть нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии (v) 5 степени >= 3 при любой предшествующей иммунотерапии или токсичности, которые привели к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
   • Все НЯ на фоне предшествующей иммунотерапии должны разрешиться до степени = < 1 или разрешиться до исходного уровня до скрининга для этого исследования, за исключением пациентов с эндокринными НЯ степени = < 2, которым разрешено включение, если они стабильно сохраняются на адекватной заместительной терапии и бессимптомны
   • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессивной терапии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ степени >= 3, если ранее была повторная провокация, и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента на день
6. Обширное хирургическое вмешательство, терапия, направленная на печень, или любая другая противораковая терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) менее чем за 4 недели до включения

7. Любая другая неразрешенная токсичность NCI CTCAE степени> = 2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
8. Одновременная регистрация в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением периода последующего наблюдения этого исследования.
9. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель, за исключением периода последующего наблюдения этого исследования.

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания >= 2 лет до первой дозы исследуемого продукта (IP) и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. История лептоменингеального карциноматоза.
14. История активного первичного иммунодефицита.
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой).
16. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба/тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до продолжительности участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после получения комбинации дурвалумаб плюс тремелимумаб и 3 месяца после последнего дозы дурвалумаба.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к IP, любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
21. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
22. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
23. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.