Hypofraktionerad strålbehandling följt av Durvalumab med eller utan tremelimumab för behandling av levercancer efter progression på tidigare PD-1-hämning

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt diagnostiserat HCC med progression under eller efter tidigare PD-(L)1 checkpoint-hämmare immunterapi (t.ex. nivolumab och/eller pembrolizumab eller atezolizumab; tidigare durvalumab exkluderat.

   a. För patienter utan föregående histologisk eller cytologisk diagnos är röntgendiagnostik tillåten förutsatt att patienter uppfyller American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier för röntgendiagnostik.

2. Minst 1 svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1-mätbar tumör närvarande som inte har fått RT eller annan lokal terapi före inskrivningen.
3. Klinisk indikation för RT till vilken plats som helst (t.ex. smärtsam primär eller metastaserande tumör, lokal komplikationsrisk såsom överhängande gallvägs- eller vaskulär obstruktion).
4. Child Pugh-poäng A, B7 eller B8 förutsatt att andra leverfunktionskriterier är uppfyllda.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1
6. Lämplig antiviral behandling för hepatit B-virus (HBV) enligt institutionell vårdstandard med HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) polymeraskedjereaktion (PCR) < 2000 IE/ml.

7. Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin >= 9,0 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mikroliter (mcL)
   • Trombocytantal >= 75 000/mcL
   • Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
   • Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns i vilket fall det kan vara =< 5 x övre normalgräns (ULN)
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5
   • Kreatininclearance > 40 ml/min med Cockcroft Gault-formeln.
8. Ingen kontraindikation mot immunterapi med immunkontrollpunktshämmare.
9. Ingen kontraindikation mot RT.
10. Ålder >=18 år vid tidpunkten för studiestart.
11. Förväntad livslängd på >= 12 veckor.
12. Kroppsvikt > 30 kg (66,1 pund).

13. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor < 50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
14. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från tidpunkten för screening till och med studiedeltagandet och i minst 6 månader efter att ha fått kombinationen av durvalumab plus tremelimumab och 3 månader efter den sista dosen av durvalumab.
15. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
16. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA (USA) erhållits från patienten/juridiska representanten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare strålbehandling till tumörställen som kräver RT vilket kan äventyra säkerheten för ytterligare behandlingar.
2. Tidigare strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller till ett brett fält inom 4 veckor efter den första studiebehandlingen.
3. Tidigare behandling med cytotoxisk T-lymfocyt-associerat protein 4 (CTLA-4) eller PD-L1-hämmare.
4. Historik om allogen organtransplantation.

5. Vid tidigare immunterapi med PD-1-hämmare:

   • Får inte ha upplevt immunrelaterade biverkningar med National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5 grad >= 3 på någon tidigare immunterapi eller toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
   • Alla biverkningar under behandling med tidigare immunterapi måste ha försvunnit till grad =< 1 eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie, med undantag för patienter med endokrina biverkningar av grad =< 2, som tillåts registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska
   • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av en AE, inte ha upplevt återfall av grad >= 3 AE om tidigare re-utmanad, och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag
6. Större operationer, leverinriktad terapi eller någon annan cancerbehandling (t.ex. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) mindre än 4 veckor före inskrivning

7. All annan olöst toxicitet NCI CTCAE grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

   • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen kan förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
8. Samtidig inskrivning i en annan interventionell klinisk studie, utom endast under uppföljningsperioden för den studien.
9. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna utom endast under uppföljningsperioden för den studien.

10. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

12. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 2 år före den första dosen av prövningsprodukten (IP) och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
13. Historik av leptomeningeal karcinomatos.
14. Historik med aktiv primär immunbrist.
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis).
16. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).

17. Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab/tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning)
18. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
19. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter att de fått kombinationen av durvalumab plus tremelimumab och 3 månader efter sista dos av durvalumab.
20. Känd allergi eller överkänslighet mot IP, något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
21. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.
22. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
23. Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör försökspersonen olämplig för försöksdeltagande.