Radiothérapie hypofractionnée suivie de durvalumab avec ou sans trémélimumab pour le traitement du cancer du foie après progression suite à une inhibition antérieure de PD-1

Critère d'intégration:

1. CHC diagnostiqué histologiquement avec progression pendant ou après une immunothérapie antérieure par un inhibiteur de point de contrôle PD-(L)1 (par exemple, nivolumab et/ou pembrolizumab ou atezolizumab ; durvalumab antérieur exclu.

   un. Pour les patients sans diagnostic histologique ou cytologique préalable, le diagnostic radiographique est autorisé à condition que les patients répondent aux critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) pour le diagnostic radiographique.

2. Au moins 1 critère d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 - tumeur mesurable présente qui n'a pas reçu de RT ou d'autre traitement local avant l'inscription.
3. Indication clinique pour la RT sur n'importe quel site (par ex. tumeur primaire ou métastatique douloureuse, risque de complication locale telle qu'une obstruction biliaire ou vasculaire imminente).
4. Score de Child Pugh de A, B7 ou B8 à condition que d'autres critères de fonction hépatique soient remplis.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
6. Traitement antiviral approprié pour le virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux normes de soins de l'établissement avec réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB < 2 000 UI/mL.

7. Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine >= 9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/microlitre (mcL)
   • Numération plaquettaire >= 75 000/mcL
   • Bilirubine sérique =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin
   • Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle peut être = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Rapport international normalisé (INR) < 1,5
   • Clairance de la créatinine > 40 mL/min selon la formule Cockcroft Gault.
8. Pas de contre-indication à l'immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
9. Pas de contre-indication à la RT.
10. Âge> = 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.
11. Espérance de vie >= 12 semaines.
12. Poids corporel > 30 kg (66,1 livres).

13. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    • Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
14. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment du dépistage jusqu'à la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu l'association durvalumab plus tremelimumab et 3 mois après la dernière dose de durvalumab.
15. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
16. Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (p.

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie antérieure des sites tumoraux nécessitant une RT, ce qui pourrait compromettre la sécurité des traitements supplémentaires.
2. Radiothérapie antérieure à plus de 30 % de la moelle osseuse ou à un large champ dans les 4 semaines suivant le premier traitement à l'étude.
3. Traitement antérieur avec la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ou un inhibiteur de PD-L1.
4. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

5. Sur une immunothérapie antérieure avec un inhibiteur de PD-1 :

   • Ne doit pas avoir subi d'événements indésirables liés au système immunitaire avec la version (v) 5 grade> = 3 des critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) sur toute immunothérapie antérieure ou toxicité ayant conduit à l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure.
   • Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être résolus au grade = < 1 ou résolus au niveau de référence avant le dépistage pour cette étude, à l'exception des patients présentant un EI endocrinien de grade = < 2, qui sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sur traitement substitutif approprié et sont asymptomatiques
   • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI de grade >= 3 s'il a déjà été re-défié, et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
6. Chirurgie majeure, traitement ciblant le foie ou tout autre traitement anticancéreux (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) moins de 4 semaines avant l'inscription

7. Toute autre toxicité non résolue NCI CTCAE grade> = 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
8. Inscription simultanée dans une autre étude clinique interventionnelle, sauf uniquement dans la période de suivi de cette étude.
9. Participation à une autre étude clinique interventionnelle avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines, sauf uniquement dans la période de suivi de cette étude.

10. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue >= 2 ans avant la première dose de produit expérimental (IP) et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
13. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
14. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
15. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale).
16. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab/tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
19. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu l'association durvalumab plus tremelimumab et 3 mois après la dernière dose de durvalumab.
20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'IP, à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
21. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
22. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai.