Hypofraksjonert strålebehandling etterfulgt av Durvalumab med eller uten tremelimumab for behandling av leverkreft etter progresjon på tidligere PD-1-hemming

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk diagnostisert HCC med progresjon under eller etter tidligere PD-(L)1 sjekkpunkthemmer immunterapi (f.eks. nivolumab og/eller pembrolizumab eller atezolizumab; tidligere durvalumab ekskludert.

   en. For pasienter uten tidligere histologisk eller cytologisk diagnose er røntgendiagnose tillatt forutsatt at pasienter oppfyller American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier for radiografisk diagnose.

2. Minst 1 responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-målbar svulst tilstede som ikke har mottatt RT eller annen lokal terapi før registrering.
3. Klinisk indikasjon for RT til ethvert sted (f.eks. smertefull primær eller metastatisk svulst, lokal komplikasjonsrisiko som forestående biliær eller vaskulær obstruksjon).
4. Child Pugh score på A, B7 eller B8 forutsatt at andre leverfunksjonskriterier er oppfylt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1
6. Passende antiviral terapi for hepatitt B-virus (HBV) i henhold til institusjonelle standarder for omsorg med HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) polymerasekjedereaksjon (PCR) < 2000 IE/ml.

7. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin >= 9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mikroliter (mcL)
   • Blodplateantall >= 75 000/mcL
   • Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense. Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege
   • Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er til stede, i så fall kan den være =< 5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5
   • Kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft Gault-formel.
8. Ingen kontraindikasjon mot immunterapi med hemmere av immunkontrollpunkt.
9. Ingen kontraindikasjon mot RT.
10. Alder >=18 år ved studiestart.
11. Forventet levealder på >= 12 uker.
12. Kroppsvekt > 30 kg (66,1 pund).

13. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
14. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon fra tidspunktet for screening gjennom varigheten av studiedeltakelsen og i minst 6 måneder etter å ha mottatt kombinasjonen av durvalumab pluss tremelimumab og 3 måneder etter siste dose av durvalumab.
15. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
16. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA (USA) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere strålebehandling til tumorsteder som krever RT, noe som kan kompromittere sikkerheten ved tilleggsbehandlinger.
2. Tidligere strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller til et bredt felt innen 4 uker etter første studiebehandling.
3. Tidligere behandling med cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) eller PD-L1-hemmer.
4. Historie om allogen organtransplantasjon.

5. Ved tidligere PD-1-hemmer immunterapi:

   • Må ikke ha opplevd immunrelaterte bivirkninger med National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v) 5 grad >= 3 på noen tidligere immunterapi eller toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
   • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må ha gått over til grad =< 1 eller gått over til baseline før screening for denne studien, med unntak av pasienter med endokrin bivirkning av grad =< 2, som har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
   • Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for håndtering av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av grad >= 3 AE hvis tidligere re-utfordret, og foreløpig ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
6. Større kirurgi, leverrettet terapi eller annen kreftbehandling (f. kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) mindre enn 4 uker før påmelding

7. Enhver annen uløst toksisitet NCI CTCAE grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

   • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
8. Samtidig påmelding til en annen intervensjonell klinisk studie, unntatt bare i oppfølgingsperioden for den studien.
9. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene, unntatt bare i oppfølgingsperioden for den studien.

10. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
11. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

12. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 2 år før første dose av undersøkelsesproduktet (IP) og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
13. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
14. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
15. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis).
16. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab/tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
18. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
19. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening gjennom varigheten av studiedeltakelsen og i minst 6 måneder etter å ha mottatt kombinasjonen av durvalumab pluss tremelimumab og 3 måneder etter sist. dose av durvalumab.
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IP, noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
21. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
22. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
23. Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør forsøkspersonen uegnet for prøvedeltakelse.