Radioterapia ipofrazionata seguita da durvalumab con o senza tremelimumab per il trattamento del cancro del fegato dopo progressione sulla precedente inibizione del PD-1

Criterio di inclusione:

1. HCC diagnosticato istologicamente con progressione durante o dopo precedente immunoterapia con inibitore del checkpoint PD-(L)1 (ad es. nivolumab e/o pembrolizumab o atezolizumab; precedente durvalumab escluso.

   UN. Per i pazienti senza precedente diagnosi istologica o citologica, la diagnosi radiografica è consentita a condizione che i pazienti soddisfino i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) per la diagnosi radiografica.

2. Almeno 1 criterio di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) presente tumore misurabile 1.1 che non ha ricevuto RT o altra terapia locale prima dell'arruolamento.
3. Indicazione clinica per RT in qualsiasi sito (ad es. tumore primitivo o metastatico doloroso, rischio di complicanze locali come imminente ostruzione biliare o vascolare).
4. Punteggio Child Pugh di A, B7 o B8 a condizione che siano soddisfatti altri criteri di funzionalità epatica.
5. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0 o 1
6. Terapia antivirale appropriata per il virus dell'epatite B (HBV) secondo lo standard di cura istituzionale con acido desossiribonucleico HBV (DNA) reazione a catena della polimerasi (PCR) < 2000 UI/mL.

7. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

   • Emoglobina >= 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro (mcL)
   • Conta piastrinica >= 75.000/mcL
   • Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale. Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
   • Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso può essere =< 5 x limite superiore normale (ULN)
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5
   • Clearance della creatinina > 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault.
8. Nessuna controindicazione all'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario.
9. Nessuna controindicazione alla RT.
10. Età >=18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
11. Aspettativa di vita >= 12 settimane.
12. Peso corporeo > 30 kg (66,1 libbre).

13. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
    • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
14. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dal momento dello screening per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto la combinazione di durvalumab più tremelimumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab.
15. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
16. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti (USA) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

1. - Precedente radioterapia ai siti tumorali che richiedono RT che potrebbe compromettere la sicurezza di ulteriori trattamenti.
2. - Precedente radioterapia su oltre il 30% del midollo osseo o su un ampio campo entro 4 settimane dal primo trattamento in studio.
3. Trattamento precedente con proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o inibitore PD-L1.
4. Storia del trapianto di organi allogenici.

5. In precedente immunoterapia con inibitore PD-1:

   • Non deve aver avuto eventi avversi immuno-correlati con la versione Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (v) grado 5 >= 3 su qualsiasi precedente immunoterapia o tossicità che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente.
   • Tutti gli eventi avversi durante la ricezione di una precedente immunoterapia devono essersi risolti al grado = < 1 o risolti al basale prima dello screening per questo studio, ad eccezione dei pazienti con AE endocrino di grado = < 2, che possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici
   • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un grado >= 3 AE se precedentemente sottoposto a nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di > 10 mg di prednisone o equivalente per giorno
6. Chirurgia maggiore, terapia diretta al fegato o qualsiasi altra terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) meno di 4 settimane prima dell'arruolamento

7. Qualsiasi altra tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE>= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
8. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico interventistico, tranne solo nel periodo di follow-up di tale studio.
9. - Partecipazione a un altro studio clinico interventistico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane, tranne solo nel periodo di follow-up di tale studio.

10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

12. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 2 anni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP) e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
15. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale).
16. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab/tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto la combinazione di durvalumab più tremelimumab e 3 mesi dopo l'ultimo dose di durvalumab.
20. Allergia o ipersensibilità nota all'IP, a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
21. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
22. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
23. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio.