Radioterapia hipofracionada seguida de Durvalumabe com ou sem Tremelimumabe para o tratamento de câncer de fígado após progressão na inibição anterior de PD-1

Critério de inclusão:

1. CHC diagnosticado histologicamente com progressão durante ou após imunoterapia prévia com inibidor de checkpoint PD-(L)1 (por exemplo, nivolumab e/ou pembrolizumab ou atezolizumab; durvalumab prévio excluído.

   a. Para pacientes sem diagnóstico histológico ou citológico prévio, o diagnóstico radiográfico é permitido desde que os pacientes atendam aos critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) para diagnóstico radiográfico.

2. Pelo menos 1 Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1-tumor mensurável presente que não recebeu RT ou outra terapia local antes da inscrição.
3. Indicação clínica para RT em qualquer local (p. tumor primário ou metastático doloroso, risco de complicação local, como obstrução biliar ou vascular iminente).
4. Escore de Child Pugh de A, B7 ou B8, desde que outros critérios de função hepática sejam atendidos.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
6. Terapia antiviral apropriada para o vírus da hepatite B (HBV) de acordo com o padrão institucional de tratamento com reação em cadeia da polimerase (PCR) do ácido desoxirribonucleico (DNA) do HBV < 2.000 UI/mL.

7. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina >= 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/microlitro (mcL)
   • Contagem de plaquetas >= 75.000/mcL
   • Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico
   • Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que pode ser =< 5 x limite superior do normal (LSN)
   • Razão normalizada internacional (INR) < 1,5
   • Depuração de creatinina > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft Gault.
8. Não há contra-indicação para imunoterapia com inibidor de checkpoint imunológico.
9. Sem contra-indicação para RT.
10. Idade >=18 anos no momento da entrada no estudo.
11. Expectativa de vida >= 12 semanas.
12. Peso corporal > 30 kg (66,1 libras).

13. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
    • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
14. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada desde o momento da triagem até a duração da participação no estudo e por pelo menos 6 meses após receberem a combinação de durvalumabe mais tremelimumabe e 3 meses após a última dose de durvalumabe.
15. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
16. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde nos Estados Unidos (EUA) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem).

Critério de exclusão:

1. Radioterapia prévia em locais de tumor que requerem RT, o que pode comprometer a segurança de tratamentos adicionais.
2. Radioterapia prévia em mais de 30% da medula óssea ou em um campo amplo dentro de 4 semanas após o primeiro tratamento do estudo.
3. Tratamento prévio com proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou inibidor de PD-L1.
4. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

5. Em imunoterapia anterior com inibidor de PD-1:

   • Não deve ter experimentado eventos adversos relacionados ao sistema imunológico com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 5 grau >= 3 em qualquer imunoterapia anterior ou toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
   • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter resolvido para grau =< 1 ou resolvido para a linha de base antes da triagem para este estudo, com exceção de pacientes com EA endócrino de grau =< 2, que podem se inscrever se forem mantidos de forma estável em terapia de reposição apropriada e são assintomáticos
   • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter sofrido recorrência de um grau >= 3 AE se previamente desafiado, e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
6. Cirurgia de grande porte, terapia direcionada ao fígado ou qualquer outra terapia anticancerígena (p. quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) menos de 4 semanas antes da inscrição

7. Qualquer outra toxicidade não resolvida grau NCI CTCAE >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
8. Inscrição simultânea em outro estudo clínico intervencionista, exceto apenas no período de acompanhamento desse estudo.
9. Participação em outro estudo clínico de intervenção com um produto experimental durante as últimas 4 semanas, exceto apenas no período de acompanhamento desse estudo.

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

12. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 2 anos antes da primeira dose do produto experimental (IP) e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
13. História de carcinomatose leptomeníngea.
14. História de imunodeficiência primária ativa.
15. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local).
16. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe/tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
18. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
19. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até a duração da participação no estudo e por pelo menos 6 meses após receber a combinação de durvalumabe mais tremelimumabe e 3 meses após o último dose de durvalumabe.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a IP, qualquer um dos medicamentos do estudo ou qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
21. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
22. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
23. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.