Hypofraktioitu sädehoito, jota seuraa durvalumabi tremelimumabin kanssa tai ilman sitä maksasyövän hoitoon aiemman PD-1-estämisen jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti diagnosoitu HCC, jonka eteneminen on edennyt aikaisemman PD-(L)1-tarkistuspisteen estäjä-immunoterapian aikana tai sen jälkeen (esim. nivolumabi ja/tai pembrolitsumabi tai atetsolitsumabi; aiempi durvalumabi ei sisällä).

   a. Radiografinen diagnoosi on sallittu potilaille, joilla ei ole aikaisempaa histologista tai sytologista diagnoosia, mikäli potilaat täyttävät American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteerit röntgendiagnoosille.

2. Vähintään 1 vasteen arviointikriteeri kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1-mittattavissa oleva kasvain, joka ei ole saanut RT-hoitoa tai muuta paikallista hoitoa ennen ilmoittautumista.
3. Kliininen indikaatio RT:lle mihin tahansa kohtaan (esim. kivulias primaarinen tai metastaattinen kasvain, paikallinen komplikaatioriski, kuten uhkaava sappi- tai verisuonitukos).
4. Child Pugh -pistemäärä A, B7 tai B8, mikäli muut maksan toimintakriteerit täyttyvät.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tai 1
6. Asianmukainen antiviraalinen hoito hepatiitti B -virukselle (HBV) laitoksen hoitostandardien mukaisesti, kun HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) -polymeraasiketjureaktio (PCR) < 2000 IU/ml.

7. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mikrolitra (mcl)
   • Verihiutaleiden määrä >= 75 000/mcl
   • Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa neuvoteltuna.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin se voi olla = < 5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5
   • Kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft Gault -kaavan mukaan.
8. Immuunitarkistuspisteen estäjä-immunoterapialle ei ole vasta-aiheita.
9. Ei vasta-aiheita RT:lle.
10. Ikä >=18 vuotta opiskeluhetkellä.
11. Odotettavissa oleva elinikä >= 12 viikkoa.
12. Kehon paino > 30 kg (66,1 paunaa).

13. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
    • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto)
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä seulonnasta tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 6 kuukautta durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmän saamisen jälkeen ja 3 kuukautta viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen.
15. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
16. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittavat valtuutukset (esim. Yhdysvaltain sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuullisuuslaki), jotka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi sädehoito RT:tä vaativille kasvainalueille, mikä voi vaarantaa lisähoitojen turvallisuuden.
2. Ennen sädehoitoa yli 30 %:lle luuytimestä tai laajalle alueelle 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta.
3. Aiempi hoito sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä proteiini 4:llä (CTLA-4) tai PD-L1-estäjillä.
4. Allogeenisen elinsiirron historia.

5. Aikaisempi PD-1-estäjän immunoterapia:

   • Ei saa olla kokenut immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten termien kriteerien (CTCAE) version (v) 5 asteella >= 3 aiemman immunoterapian tai toksisuuden vuoksi, joka johti aiemman immunoterapian pysyvään keskeyttämiseen.
   • Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava hävinneet arvoon < 1 tai lähteneet ennen tämän tutkimuksen seulontaa, lukuun ottamatta potilaita, joiden hormonitoimintaa haittavaikutusaste on < 2 ja jotka voivat ilmoittautua mukaan, jos he pysyvät vakaana sopivaa korvaushoitoa ja ovat oireettomia
   • Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, ei ole kokenut asteittaisen >= 3 haitallisen taudin uusiutumista, jos se on aiemmin altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivä
6. Suuri leikkaus, maksaan kohdistettu hoito tai mikä tahansa muu syöpähoito (esim. kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) alle 4 viikkoa ennen ilmoittautumista

7. Mikä tahansa muu ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE luokka >= 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

   • Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
   • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
8. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen interventiotutkimukseen, paitsi vain kyseisen tutkimuksen seurantajaksolla.
9. Osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 4 viikon aikana paitsi vain kyseisen tutkimuksen seurantajakson aikana.

10. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
11. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

12. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta >= 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimustuotteen (IP) annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
13. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
14. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
15. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin (TB) testauksen paikallisen käytännön mukaisesti).
16. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

17. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi/tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia [CT] esilääkitys)
18. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
19. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmän saamisen jälkeen ja 3 kuukautta viimeisen annos durvalumabia.
20. Tunnettu allergia tai yliherkkyys IP:lle, jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
21. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.
22. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
23. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä tekee tutkittavan sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen.