Hypofrakcionovaná radioterapie následovaná durvalumabem s tremelimumabem nebo bez něj k léčbě rakoviny jater po progresi předchozí inhibice PD-1

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky diagnostikovaný HCC s progresí během nebo po předchozí imunoterapii inhibitorem kontrolního bodu PD-(L)1 (např. nivolumab a/nebo pembrolizumab nebo atezolizumab; předchozí durvalumab vyloučen.

   A. U pacientů bez předchozí histologické nebo cytologické diagnózy je radiologická diagnostika povolena za předpokladu, že pacienti splňují kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) pro radiografickou diagnózu.

2. Alespoň 1 kritérium hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 měřitelný nádor, který před zařazením nepodstoupil RT ani jinou lokální terapii.
3. Klinická indikace pro RT na jakémkoli místě (např. bolestivý primární nebo metastatický nádor, riziko lokálních komplikací, jako je blížící se biliární nebo vaskulární obstrukce).
4. Child Pugh skóre A, B7 nebo B8 za předpokladu, že jsou splněna další kritéria jaterních funkcí.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
6. Vhodná antivirová léčba viru hepatitidy B (HBV) podle institucionálního standardu péče s polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) deoxyribonukleové kyseliny (DNA) HBV < 2000 IU/ml.

7. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mikrolitr (mcL)
   • Počet krevních destiček >= 75 000/mcL
   • Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x institucionální horní hranice normy, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě může být =< 5 x horní hranice normy (ULN)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
   • Clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce.
8. Žádná kontraindikace imunoterapie inhibitorem kontrolního bodu imunitního systému.
9. Žádná kontraindikace k RT.
10. Věk >=18 let v době vstupu do studia.
11. Předpokládaná délka života >= 12 týdnů.
12. Tělesná hmotnost > 30 kg (66,1 liber).

13. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
    • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
14. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od doby screeningu po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po podání kombinace durvalumab plus tremelimumab a 3 měsíce po poslední dávce durvalumabu.
15. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
16. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění ve Spojených státech amerických (USA) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení).

Kritéria vyloučení:

1. Předcházející radioterapie nádorových míst vyžadujících RT, která by mohla ohrozit bezpečnost další léčby.
2. Předběžná radioterapie na více než 30 % kostní dřeně nebo na široké pole během 4 týdnů od první studijní léčby.
3. Předchozí léčba cytotoxickým proteinem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo inhibitorem PD-L1.
4. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

5. Při předchozí imunoterapii inhibitorem PD-1:

   • Nesmí zaznamenat imunitně podmíněné nežádoucí příhody podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v) National Cancer Institute (NCI) verze (v) 5 stupeň >= 3 při jakékoli předchozí imunoterapii nebo toxicitě, které vedly k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
   • Všechny AE při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii vymizet na stupeň =< 1 nebo vymizet na výchozí hodnotu, s výjimkou pacientů s endokrinní AE stupně =< 2, kteří mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodnou substituční terapii a jsou asymptomatické
   • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE stupně >= 3, pokud byla dříve znovu infikována, a v současné době nevyžadují udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu na den
6. Velký chirurgický zákrok, léčba zaměřená na játra nebo jakákoli jiná protinádorová léčba (např. chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) méně než 4 týdny před zařazením

7. Jakákoli další nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
8. Současné zařazení do jiné intervenční klinické studie, s výjimkou pouze období sledování této studie.
9. Účast v jiné intervenční klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 4 týdnů s výjimkou pouze období následného sledování této studie.

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

12. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 2 roky před první dávkou hodnoceného přípravku (IP) a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
14. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí).
16. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu/tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
18. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu po dobu trvání účasti ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po podání kombinace durvalumab plus tremelimumab a 3 měsíce po posledním dávka durvalumabu.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na IP, na kterékoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
21. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
22. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
23. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.