Magrolimab、Azacitidine 和 Venetoclax 用于治疗急性髓系白血病

纳入标准：

• 1）AML的病理诊断（不包括急性早幼粒细胞白血病[APL]）
• Ib 期剂量发现队列：年龄≥18 岁的复发/难治性 AML 患者如果不符合潜在治愈性治疗（例如有效挽救治疗或造血干细胞移植）或在入组时拒绝这些选择的条件，则符合资格。 患者之前必须接受过至少一种 AML 治疗
• Ib 期剂量发现队列：患者之前可能接受过最多 2 种 AML 治疗（即最多允许挽救 2 种状态）
• Ib 期剂量发现队列：东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2

• II 期（前线队列）：新诊断的 AML 患者，他们是未接受过化疗但不符合强化化疗条件的患者：

  • >= 75 岁或

  • < 75 岁且至少有以下相关合并症中的一种：

    • 体力状况不佳 (ECOG) 评分为 2。

    • 有临床意义的心脏或肺部合并症，至少有以下 1 项反映：

      • 左心室射血分数 (LVEF) =< 50%。
      • 肺一氧化碳弥散量 (DLCO) =< 预期的 65%。
      • 第一秒用力呼气量 (FEV1) =< 预期值的 65%。
      • 药物控制的慢性稳定型心绞痛或充血性心力衰竭。
    • 蒽环类药物治疗的其他禁忌症（必须记录在案）。
    • 研究者判断与强化缓解诱导化疗不相容的其他合并症，必须由主要研究者（PI）记录并批准
• II 期（一线队列）：对于既往患有 MDS 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 或 MPN 并转化为 AML 的患者，接受的 MDS、CMML 或 MPN 治疗不被视为 AML 的既往治疗。 接受去甲基化剂 (HMA) 疗法治疗的 MDS 或 CMML 患者进展为 AML，并且没有可用疗法或不适合可用疗法，在进展为 AML 时将符合条件。 允许在进行 AML 诊断检查时采取临时的事先措施，例如单采血液成分术、ATRA、类固醇，但不计入先前的补救措施
• II 期（复发/难治性既往维奈托克初治队列）：年龄 >= 18 岁的复发/难治性 AML 患者如果不符合潜在治愈性治疗（例如有效挽救治疗或造血干细胞移植）或拒绝这些选择的资格，则符合资格在注册时。 患者必须接受过至少一种先前的 AML 治疗。 患者可能已经接受了最多 2 种先前的 AML 治疗（即最多允许挽救 2 种状态）。 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 体能状态 =< 2。患者之前不得接受维奈托克治疗 MDS 或 AML
• II 期（复发/难治性既往维奈托克暴露队列）：年龄 >= 18 岁的复发/难治性 AML 患者如果不符合潜在治愈性治疗（例如有效挽救治疗、靶向治疗或造血干细胞移植）的资格，则符合资格在注册时拒绝这些选项的人。 患者必须接受过至少一种先前的 AML 治疗。 患者可能已经接受了最多 2 种先前的 AML 治疗（即最多允许挽救 2 种状态）。 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 体能状态 =< 2。患者之前可能因 MDS 或 AML 接受过维奈托克
• 年龄小于 75 岁且具有不良风险核型或复杂核型和/或 TP53 缺失/突变的新诊断 AML 患者将有资格参加 II 期（一线队列），无论是否适合强化化疗
• 对于 II 期（一线队列）：患者必须是未接受过化疗的，即未接受过任何针对 AML 的化疗（hydrea 或 1-2 剂 ara-C 用于暂时控制白细胞增多症除外）。 他们可能因先前的血液病 (AHD) 或 AML 而接受了输血、造血生长因子或维生素。 允许在进行诊断检查时采取临时性的事先措施，例如单采血液成分术、ATRA、类固醇或 hydrea，但不计入先前的补救措施。 MDS 的支持性治疗（生长因子、输血）不会被视为 MDS/AML 的先前治疗，如果这些患者符合条件，他们将被纳入研究的前线队列
• 在没有快速进展的疾病的情况下，从先前治疗到开始方案治疗的时间间隔将至少为 2 周或至少 5 个半衰期（以较短者为准）。 所讨论治疗的半衰期将基于已发表的药代动力学文献（摘要、手稿、研究者手册或药物管理手册），并将记录在方案资格文件中。 先前治疗的毒性应该已经解决到等级=<1，但是脱发和感觉神经病变等级=<2根据研究者的判断不构成安全风险是可以接受的。 研究期间不允许使用化学治疗剂或抗白血病药物，但以下情况除外：(1) 由 PI 酌情决定对患有受控中枢神经系统 (CNS) 白血病的患者进行鞘内 (IT) 治疗。 (2) 对于患有快速增殖性疾病的患者，允许在研究治疗开始前和治疗的前 4 周内使用 1-2 剂阿糖胞苷（每剂最多 2 g/m^2）。 由于大多数免疫肿瘤学 (IO) 药物、HMA 疗法、venetoclax 的作用可能会延迟，因此允许在研究中和研究治疗开始前对患有快速增殖性疾病的患者使用羟基脲，并且不需要清洗。 这些药物将记录在病例报告表中
• 允许同时治疗 CNS 预防或继续治疗受控的 CNS 疾病。 已知有中枢神经系统疾病或白血病脑转移病史的患者必须接受过局部治疗，至少有 2 次连续的 LPs 且没有中枢神经系统白血病的证据，并且必须在入组前至少 4 周临床稳定并且没有持续的神经系统症状主治医师认为与中枢神经系统疾病有关（中枢神经系统疾病治疗后遗症是可以接受的）

• 肌酐清除率 (CrCl) >= 30 mL/min 通过 Cockcroft-Gault 公式计算或通过 24 小时尿液收集测量。

  • 对于体重指数 (BMI) > 23 的患者，建议调整体重而不是理想体重
• 直接胆红素 < 1.5 x ULN 除非考虑是由于吉尔伯特综合征
• 天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶 =< 2.0 x ULN（天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶 =< 3.0 x ULN，如果治疗医师认为与白血病有关）
• 白细胞计数 < 15 x 10^9/L。 在第 1 周期中每次服用 magrolimab 之前，患者的白细胞 (WBC) 计数必须 < 15 x 10^9/L。 羟基脲可用于将 WBC 计数降低至 =< 15 x 10^9/L
• 能够理解并提供签署的知情同意书
• 女性必须经过手术或生物不育或绝经后（闭经至少 12 个月），或者如果有生育能力，则必须在治疗开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验

• 有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一次治疗后 4 个月内使用适当的避孕方法。 男性必须经过手术或生物学绝育，或同意在研究期间使用适当的避孕方法，直至最后一次治疗后 3 个月。 适当的避孕方法包括：

  • 当这符合患者的首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

  • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）

    1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕
    2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    3. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性在接受研究治疗之前应该已经稳定服用同一种药丸
  • 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。
  • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
  • WOCBP 性活跃且未接受过输精管切除术的男性患者必须愿意在研究期间和最后一剂 magrolimab、venetoclax 或阿扎胞苷后的 3 个月内使用屏障避孕法，以较晚者为准。
  • 怀孕或哺乳的妇女不符合资格

排除标准：

• 已知对 magrolimab、venetoclax、azacitidine 或其任何成分过敏或过敏的患者
• 患有任何其他已知并发严重和/或不受控制的医疗状况的患者，包括但不限于糖尿病、心血管疾病（包括高血压）、肾脏疾病或活动性不受控制的感染，这可能会影响参与研究。 在筛选时因并发恶性肿瘤接受积极抗肿瘤或放射治疗的患者。 允许对控制良好的恶性肿瘤进行维持治疗、激素治疗或类固醇治疗
• 既往器官移植包括计划入组前 3 个月内的同种异体干细胞移植、活动性移植物抗宿主病 (GVHD) > 1 级或需要移植相关免疫抑制
• 已知的遗传性或获得性出血性疾病
• 先前使用 CD47 或 SIRPalpha 靶向剂治疗
• 有症状的中枢神经系统白血病患者或控制不佳的中枢神经系统白血病患者
• 患有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染但未得到很好控制的患者（即 任何可检测到的循环病毒载量）在注册时
• 血清学已知乙型或丙型肝炎感染阳性的患者，3 个月内病毒载量检测不到的患者除外（研究开始前不需要进行乙型或丙型肝炎检测）。 具有先前接种乙型肝炎病毒 (HBV) [即乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)- 和抗-HBs+] 疫苗的血清学证据的受试者可以参加
• 在研究治疗开始前 3 天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃的患者
• 在第 1 天后的 14 天内进行过任何大手术的患者
• 其他活跃且控制不佳的严重急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
• 活动性和不受控制的疾病（需要全身治疗的活动性感染或感染前 48 小时内可能继发的发热）：允许使用预防性抗生素或延长 IV 抗生素疗程以控制感染，尽管进行了充分的药物治疗仍未控制高血压，活动性和不受控制的充血性心力衰竭新由主治医师判断为约克心脏协会 (NYHA) III/IV 级临床显着且不受控制的心律失常）
• 不愿意或不能遵守方案的患者