Magrolimab, azacitidina y venetoclax para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de 1) Diagnóstico anatomopatológico de AML (excluida la leucemia promielocítica aguda [APL])
• Cohorte de búsqueda de dosis de fase Ib: los pacientes mayores de 18 años con LMA recidivante/refractaria son elegibles si no son elegibles para una terapia potencialmente curativa, como una terapia de rescate eficaz o un trasplante de células madre hematopoyéticas, o si rechazan estas opciones en el momento de la inscripción. Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa para la AML
• Cohorte de búsqueda de dosis de fase Ib: los pacientes pueden haber recibido hasta 2 terapias previas para la AML (es decir, se permiten hasta 2 estados de rescate)
• Cohorte de búsqueda de dosis de fase Ib: estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2

• Fase II (cohorte de primera línea): Pacientes con LMA recién diagnosticada que reciben quimioterapia y que no son elegibles para quimioterapia intensiva en base a:

  • >= 75 años de edad O

  • < 75 años de edad con al menos 1 de las siguientes comorbilidades relevantes:

    • Puntuación de estado funcional deficiente (ECOG) de 2.

    • Comorbilidades cardíacas o pulmonares clínicamente significativas, reflejadas en al menos 1 de:

      • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) =< 50%.
      • Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) = < 65 % de lo esperado.
      • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) =< 65% del esperado.
      • Angina crónica estable o insuficiencia cardiaca congestiva controlada con medicación.
    • Otras contraindicaciones al tratamiento con antraciclinas (deben documentarse).
    • Otra comorbilidad que el investigador juzgue incompatible con la quimioterapia de inducción de remisión intensiva, que debe ser documentada y aprobada por el investigador principal (PI)
• Fase II (cohorte de primera línea): para pacientes con MDS previos o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o MPN que se transformaron a AML, la terapia recibida para MDS, CMML o MPN NO se considera como terapia previa para AML. Los pacientes con MDS o CMML tratados con terapias con agentes hipometilantes (HMA) que progresan a AML y no tienen terapias disponibles o no son candidatos para terapias disponibles, serán elegibles en el momento de la progresión a AML. Se permiten medidas previas temporales como aféresis, ATRA, esteroides mientras se realiza el diagnóstico de AML y no se cuentan como recuperación previa.
• Fase II (cohorte sin tratamiento previo previo con venetoclax en recaída/refractaria): Los pacientes mayores de 18 años con LMA en recaída/refractaria son elegibles si no son elegibles para una terapia potencialmente curativa, como una terapia de rescate eficaz o un trasplante de células madre hematopoyéticas, o si rechazan estas opciones en el momento de la inscripción. Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa para la AML. Los pacientes pueden haber recibido hasta 2 terapias previas para la AML (es decir, se permiten hasta 2 estados de rescate). Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2. Los pacientes no deben haber recibido venetoclax antes para MDS o AML
• Fase II (cohorte expuesta previamente a venetoclax en recaída/refractaria): Los pacientes mayores de 18 años con LMA en recaída/refractaria son elegibles si no son elegibles para una terapia potencialmente curativa, como una terapia de rescate eficaz, terapias dirigidas o trasplante de células madre hematopoyéticas o que rechazan estas opciones en el momento de la inscripción. Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa para la AML. Los pacientes pueden haber recibido hasta 2 terapias previas para la AML (es decir, se permiten hasta 2 estados de rescate). Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2. Los pacientes pueden haber recibido venetoclax anteriormente para MDS o AML
• Los pacientes con LMA recién diagnosticada con cariotipo de bajo riesgo o cariotipo complejo y/o deleciones/mutaciones de TP53 menores de 75 años serán elegibles para la Fase II (cohorte de primera línea) independientemente de la elegibilidad o la aptitud para la quimioterapia intensiva
• Para la Fase II (cohorte de primera línea): los pacientes deben recibir quimioterapia, es decir, no haber recibido ninguna quimioterapia (excepto hydrea o 1-2 dosis de ara-C para el control transitorio de la hiperleucocitosis) para la AML. Pueden haber recibido transfusiones, factores de crecimiento hematopoyético o vitaminas por un antecedente de trastorno hematológico (AHD) o por LMA. Se permiten medidas previas temporales como aféresis, ATRA, esteroides o hidra mientras se realiza el estudio de diagnóstico y no cuentan como un rescate previo. La terapia de atención de apoyo para MDS (factores de crecimiento, transfusiones) no se considerará como terapia previa para MDS/AML y estos pacientes se inscribirán en la cohorte de primera línea del estudio si son elegibles.
• En ausencia de una enfermedad que progrese rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 2 semanas o al menos 5 semividas (lo que sea más corto). La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo. La toxicidad de la terapia previa debería haberse resuelto a un grado =< 1, sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de grado =< 2 no constituyen un riesgo de seguridad según el juicio de los investigadores es aceptable. No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC) a discreción del IP. (2) Se permite el uso de 1-2 dosis de citarabina (hasta 2 g/m^2 cada dosis) para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia. Dado que el efecto de la mayoría de los agentes inmunooncológicos (IO), las terapias HMA y el venetoclax pueden retrasarse, el uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa está permitido en el estudio y antes del inicio de la terapia del estudio y no requerirá un lavado. Estos medicamentos se registrarán en el formulario de informe de caso.
• Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del SNC o la continuación de la terapia para la enfermedad del SNC controlada. Los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad del SNC o metástasis cerebrales leucémicas deben haber recibido tratamiento local, tener al menos 2 LP consecutivas sin evidencia de leucemia del SNC y deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y no tener síntomas neurológicos continuos. que a juicio del médico tratante estén relacionados con la enfermedad del SNC (son aceptables las secuelas que sean consecuencia del tratamiento de la enfermedad del SNC)

• Aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 30 mL/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault o medido por recolección de orina de 24 horas.

  • Para pacientes con índice de masa corporal (IMC) > 23, el peso corporal ajustado y no el peso corporal ideal es el parámetro recomendado
• Bilirrubina directa < 1,5 x ULN a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa = < 2,0 x ULN (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa = < 3,0 x ULN si el médico tratante lo considera relacionado con la leucemia)
• Recuento de glóbulos blancos < 15 x 10^9/L. Los pacientes deben tener un recuento de glóbulos blancos (WBC) < 15 x 10^9/L antes de cada dosis de magrolimab en el ciclo 1. Se puede usar hidroxiurea para reducir el recuento de glóbulos blancos a =< 15 x 10^9/L
• Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado
• Las mujeres deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 4 meses después del último tratamiento. Los machos deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

  • Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c)

    1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
  • Los pacientes masculinos que son sexualmente activos con un WOCBP y que no se han sometido a vasectomías deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de barrera durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de magrolimab, venetoclax o azacitidina, lo que finalice más tarde.
  • Las mujeres que están embarazadas o amamantando no serán elegibles

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a magrolimab, venetoclax, azacitidina o cualquiera de sus componentes
• Pacientes con cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente conocida, incluidas, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio. Pacientes en terapia antineoplásica activa o radioterapia por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para la malignidad bien controlada.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre en los 3 meses anteriores a la inscripción planificada, enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) > grado 1 o que requiera inmunosupresión relacionada con el trasplante
• Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos
• Tratamiento previo con un agente de direccionamiento CD47 o SIRPalpha
• Pacientes con leucemia del SNC sintomática o pacientes con leucemia del SNC mal controlada
• Pacientes con una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada (es decir, cualquier carga viral circulante detectable) en el momento de la inscripción
• Pacientes con infección por hepatitis B o C positiva conocida por serología, con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses (no se requiere prueba de hepatitis B o C antes del ingreso al estudio). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (VHB) [es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)- y anti-HBs+] pueden participar
• Pacientes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que han tenido cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del día 1
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves que estén activas y no estén bien controladas, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal o afecciones psiquiátricas, incluida la ideación o conducta suicida reciente (en el último año) o activa; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
• Enfermedad activa y no controlada (infección activa que requiere tratamiento sistémico o fiebre probablemente secundaria a infección dentro de las 48 horas previas): se permiten antibióticos profilácticos o ciclo prolongado de antibióticos IV para infección controlada, hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada, insuficiencia cardíaca congestiva activa y no controlada Nuevo York Heart Association (NYHA) clase III/IV, arritmia clínicamente significativa y no controlada) a juicio del médico tratante
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo