Магролимаб, азацитидин и венетоклакс для лечения острого миелоидного лейкоза

Критерии включения:

• Диагноз 1) Патологоанатомический диагноз ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза [ОПЛ])
• Когорта для определения дозы фазы Ib: пациенты в возрасте >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ имеют право на участие, если они не имеют права на потенциально излечивающую терапию, такую ​​как эффективная спасательная терапия или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или которые отказываются от этих вариантов на момент зачисления. Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию ОМЛ.
• Когорта для определения дозы фазы Ib: пациенты могли получить до 2 предшествующих терапий ОМЛ (т. е. до разрешенного статуса спасения 2)
• Когорта, определяющая дозу фазы Ib: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности = < 2

• Фаза II (передовая когорта): Пациенты с недавно диагностированным ОМЛ, которые проходят химиотерапию и не подходят для интенсивной химиотерапии на основании ЛИБО:

  • >= 75 лет ИЛИ

  • < 75 лет, по крайней мере, с 1 из следующих соответствующих сопутствующих заболеваний:

    • Плохое функциональное состояние (ECOG) 2 балла.

    • Клинически значимые сопутствующие заболевания сердца или легких, о чем свидетельствует как минимум 1 из:

      • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) = < 50%.
      • Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) = < 65% от ожидаемой.
      • Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) = < 65% от ожидаемого.
      • Хроническая стабильная стенокардия или застойная сердечная недостаточность, контролируемая медикаментозно.
    • Другие противопоказания к терапии антрациклинами (должны быть задокументированы).
    • Другое сопутствующее заболевание, которое исследователь считает несовместимым с интенсивной химиотерапией для индукции ремиссии, что должно быть задокументировано и одобрено главным исследователем (PI).
• Фаза II (передовая когорта): для пациентов с предшествующим МДС или хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) или МПН, которые трансформировались в ОМЛ, терапия, полученная по поводу МДС, ХММЛ или МПН, НЕ считается предшествующей терапией ОМЛ. Пациенты с МДС или ХММЛ, получающие терапию гипометилирующими агентами (ГМА), которые прогрессируют до ОМЛ и не имеют доступных методов лечения или не являются кандидатами на доступные методы лечения, будут иметь право на участие во время прогрессирования ОМЛ. Временные предварительные меры, такие как аферез, АТРА, стероиды во время проведения диагностического исследования ОМЛ, разрешены и не учитываются как предварительное спасение.
• Фаза II (рецидивирующая/рефрактерная когорта, ранее не получавшая венетоклакса): пациенты в возрасте >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ имеют право на участие, если они не подходят для потенциально излечивающей терапии, такой как эффективная терапия спасения или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или которые отказываются от этих вариантов на момент зачисления. Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию ОМЛ. Пациенты могли получить до 2 предшествующих терапий ОМЛ (т. е. до разрешенного статуса спасения 2). Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2. Пациенты не должны ранее получать венетоклакс по поводу МДС или ОМЛ.
• Фаза II (рецидивирующая/рефрактерная когорта, ранее подвергавшаяся воздействию венетоклакса): пациенты в возрасте >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ имеют право на участие, если они не подходят для потенциально излечивающей терапии, такой как эффективная спасательная терапия, таргетная терапия или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или которые отказываются от этих вариантов во время зачисления. Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию ОМЛ. Пациенты могли получить до 2 предшествующих терапий ОМЛ (т. е. до разрешенного статуса спасения 2). Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2. Пациенты, возможно, ранее получали венетоклакс по поводу МДС или ОМЛ.
• Пациенты с недавно диагностированным ОМЛ с кариотипом низкого риска или сложным кариотипом и/или делециями/мутациями TP53 в возрасте до 75 лет будут иметь право на участие в Фазе II (передовая когорта) независимо от права или пригодности для интенсивной химиотерапии.
• Для фазы II (передовая когорта): пациенты должны проходить химиотерапию, т. е. не получать никакой химиотерапии (за исключением гидреи или 1-2 доз ara-C для временного контроля гиперлейкоцитоза) по поводу ОМЛ. Они, возможно, получали переливание крови, гемопоэтические факторы роста или витамины по поводу предшествующего гематологического заболевания (АГС) или ОМЛ. Временные предварительные меры, такие как аферез, ATRA, стероиды или гидреа, пока проводится диагностическое обследование, разрешены и не считаются предварительным спасением. Поддерживающая терапия МДС (факторы роста, переливания) не будет рассматриваться в качестве предшествующей терапии МДС/ОМЛ, и эти пациенты будут включены в передовую группу исследования, если они соответствуют другим критериям.
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до времени начала протокольной терапии будет составлять не менее 2 недель или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче). Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основан на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры для исследователей или руководства по введению лекарств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола. Токсичность предшествующей терапии должна была снизиться до степени =< 1, однако алопеция и сенсорная невропатия степени =< 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователей, допустимы. Использование химиотерапевтических или противолейкозных препаратов не допускается во время исследования, за следующими исключениями: (1) интратекальная (ИТ) терапия у пациентов с контролируемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС) по усмотрению ИП. (2) Использование 1-2 доз цитарабина (до 2 г/м^2 каждая доза) для пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и в течение первых четырех недель терапии. Поскольку действие большинства иммуноонкологических (ИО) препаратов, ГМА-терапии, венетоклакса может быть отсроченным, применение гидроксимочевины у пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено во время исследования и до начала исследуемой терапии и не требует вымывания. Эти лекарства будут зарегистрированы в форме истории болезни.
• Допускается одновременная терапия для профилактики ЦНС или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС. Пациенты с известными заболеваниями ЦНС или метастазами лейкемии в головной мозг в анамнезе должны получать местное лечение, иметь по крайней мере 2 последовательных LP без признаков лейкемии ЦНС и должны быть клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и не иметь продолжающихся неврологических симптомов. которые, по мнению лечащего врача, связаны с заболеванием ЦНС (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения заболевания ЦНС)

• Клиренс креатинина (CrCl) >= 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный по сбору мочи за 24 часа.

  • Для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) > 23 рекомендуемым параметром является скорректированная масса тела, а не идеальная масса тела.
• Прямой билирубин < 1,5 x ULN, если не рассматривается как связанный с синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 2,0 x ВГН (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза = < 3,0 x ВГН, если лечащий врач считает, что они связаны с лейкемией)
• Количество лейкоцитов < 15 x 10^9/л. Пациенты должны иметь количество лейкоцитов (WBC) < 15 x 10 ^ 9 / л перед каждой дозой магролимаба в цикле 1. Гидроксимочевину можно использовать для снижения количества лейкоцитов до =<15 x 10^9/л.
• Способность понимать и давать подписанное информированное согласие
• Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев) или, если они способны к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения.

• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения. Адекватные методы контрацепции включают:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c)

    1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны были быть стабильными на той же таблетке до начала приема исследуемого препарата.
  • Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
  • Пациенты мужского пола, которые ведут активную половую жизнь с WOCBP и у которых не было вазэктомий, должны быть готовы использовать барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы магролимаба, венетоклакса или азацитидина, в зависимости от того, что закончится позже.
  • Женщины, которые беременны или кормят грудью, не будут иметь права

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к магролимабу, венетоклаксу, азацитидину или любому из их компонентов.
• Пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию, заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании. Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемом злокачественном новообразовании разрешены.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 3 месяцев до запланированного включения, активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) > 1 степени или требующая иммуносупрессии, связанной с трансплантацией
• Известные наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови
• Предшествующее лечение агентом, нацеленным на CD47 или SIRPalpha.
• Пациенты с симптоматическим лейкозом ЦНС или пациенты с плохо контролируемым лейкозом ЦНС
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая плохо контролируется (т. любая определяемая циркулирующая вирусная нагрузка) на момент регистрации
• Пациенты с подтвержденной серологически положительной инфекцией гепатита В или С, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев (тестирование на гепатит В или С не требуется перед включением в исследование). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против вируса гепатита В (HBV) [т.е. поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)- и анти-HBs+] могут участвовать
• Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые являются активными и недостаточно контролируемыми, включая колит, воспалительное заболевание кишечника или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
• Активное и неконтролируемое заболевание (активная инфекция, требующая системной терапии, или лихорадка, вероятно, вторичная по отношению к инфекции в течение предшествующих 48 часов): разрешены профилактические антибиотики или длительный курс внутривенного введения антибиотиков для лечения контролируемой инфекции, неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию, активная и неконтролируемая застойная сердечная недостаточность Новое Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA), класс III/IV, клинически значимая и неконтролируемая аритмия) по оценке лечащего врача
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол