Magrolimabi, atsasitidiini ja venetoklax akuutin myelooisen leukemian hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• 1) AML:n patologinen diagnoosi (pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia [APL])
• Vaiheen Ib annosmäärityskohortti: Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML, ovat kelvollisia, jos he eivät ole oikeutettuja mahdollisesti parantavaan hoitoon, kuten tehokkaaseen pelastushoitoon tai hematopoieettisten kantasolujen siirtoon, tai jotka kieltäytyvät näistä vaihtoehdoista ilmoittautumisen yhteydessä. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi AML-hoito
• Vaiheen Ib annoksenmäärityskohortti: Potilaat ovat saattaneet olla saaneet korkeintaan 2 aiempaa hoitoa AML:n hoitoon (eli pelastustilan 2 asti sallittu)
• Vaiheen Ib annosmäärityskohortti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2

• Vaihe II (etulinjan kohortti): Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu AML, jotka eivät saa kemoterapiaa ja jotka eivät ole kelvollisia intensiiviseen kemoterapiaan jommankumman perusteella:

  • >= 75-vuotias TAI

  • < 75-vuotias, jolla on vähintään yksi seuraavista asiaan liittyvistä sairauksista:

    • Huono suorituskykytila ​​(ECOG) -pistemäärä 2.

    • Kliinisesti merkittävät sydän- tai keuhkosairaudet, jotka ilmenevät vähintään yhdestä seuraavista:

      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) = < 50 %.
      • Keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) = < 65 % odotetusta.
      • Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) = < 65 % odotetusta.
      • Krooninen stabiili angina pectoris tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jota hoidetaan lääkkeillä.
    • Muut antrasykliinihoidon vasta-aiheet (täytyy dokumentoida).
    • Muut samanaikaiset sairaudet, jotka tutkija pitää intensiivisen remissioinduktiokemoterapian kanssa yhteensopimattomina, ja jotka on dokumentoitava ja päätutkijan (PI) hyväksymä
• Vaihe II (etulinjan kohortti): Potilaille, joilla on aiempi MDS tai krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML) tai MPN, jotka ovat muuttuneet AML:ksi, MDS-, CMML- tai MPN-hoitoa EI pidetä aiemmana AML-hoitona. Potilaat, joilla on MDS tai CMML, joita hoidetaan hypometyloivalla ainehoidolla (HMA) ja jotka etenevät AML:ään ja joilla ei ole saatavilla hoitoja tai jotka eivät ole ehdokkaita saamaan saatavilla olevia hoitoja, ovat kelvollisia etenemishetkellä AML:ksi. Väliaikaiset ennakkotoimenpiteet, kuten afereesi, ATRA, steroidit AML:n diagnostisen selvityksen aikana, ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aiemmaksi pelastukseksi.
• Vaihe II (relapsoitunut/refraktaarinen ennen venetoklaxia naiiveja): Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML, ovat kelpoisia, jos he eivät ole oikeutettuja mahdollisesti parantavaan hoitoon, kuten tehokkaaseen pelastushoitoon tai hematopoieettisten kantasolujen siirtoon, tai jotka kieltäytyvät näistä vaihtoehdoista. ilmoittautumisen yhteydessä. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi AML-hoito. Potilaat ovat saattaneet saada korkeintaan 2 aiempaa hoitoa AML:n hoitoon (eli jopa pelastustilanne 2 sallittu). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2. Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet venetoklaksia MDS:n tai AML:n vuoksi
• Vaihe II (relapsoitunut/refraktaarinen ennen venetoklaxille altistunutta kohorttia): Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML, ovat kelvollisia, jos he eivät ole kelvollisia mahdollisesti parantavaan hoitoon, kuten tehokkaaseen pelastushoitoon, kohdennettuihin hoitoihin tai hematopoieettisten kantasolujen siirtoon tai jotka kieltäytyvät näistä vaihtoehdoista ilmoittautumisen yhteydessä. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi AML-hoito. Potilaat ovat saattaneet saada korkeintaan 2 aiempaa hoitoa AML:n hoitoon (eli jopa pelastustilanne 2 sallittu). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2. Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin venetoklaksia MDS- tai AML-tautiin
• Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu AML, jolla on huono riski karyotyyppi tai monimutkainen karyotyyppi ja/tai TP53-deleetiot/mutaatiot, alle 75-vuotiaat ovat kelvollisia vaiheeseen II (etulinjan kohortti) riippumatta kelpoisuudesta tai sopivuudesta intensiiviseen kemoterapiaan.
• Vaihe II (etulinjan kohortti): Potilaiden on oltava kemoterapiattomia, ts. he eivät ole saaneet kemoterapiaa (paitsi hydreaa tai 1-2 annosta ara-C-annosta hyperleukosytoosin ohimenevään hallintaan) AML:n vuoksi. He ovat saattaneet saada verensiirtoja, hematopoieettisia kasvutekijöitä tai vitamiineja aiemman hematologisen häiriön (AHD) tai AML:n vuoksi. Väliaikaiset ennakkotoimenpiteet, kuten afereesi, ATRA, steroidit tai hydrea diagnostisen tarkastuksen aikana, ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aiemmaksi pelastamiseksi. MDS:n tukihoitoa (kasvutekijät, verensiirrot) ei pidetä MDS/AML:n aikaisempana hoitona, ja nämä potilaat otetaan mukaan tutkimuksen etulinjan kohorttiin, jos he muutoin ovat kelvollisia.
• Nopeasti etenevän taudin puuttuessa aika aikaisemmasta hoidosta protokollahoidon aloittamiseen on vähintään 2 viikkoa tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi). Kyseisen hoidon puoliintumisaika perustuu julkaistuun farmakokineettiseen kirjallisuuteen (tiivistelmät, käsikirjoitukset, tutkijan esitteet tai lääkkeen antooppaat) ja se dokumentoidaan protokollan kelpoisuusasiakirjassa. Aiemman hoidon toksisuuden olisi pitänyt hävitä asteeseen = < 1, mutta hiustenlähtö ja sensorinen neuropatia aste = < 2, jotka eivät muodosta turvallisuusriskiä tutkijoiden arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä. Kemoterapeuttisten tai leukemiaa estävien aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana seuraavin poikkeuksin: (1) intratekaalinen (IT) hoito potilaille, joilla on hallinnassa oleva keskushermoston (CNS) leukemia PI:n harkinnan mukaan. (2) 1-2 annosta sytarabiinia (enintään 2 g/m^2 kukin annos) potilaille, joilla on nopeasti lisääntyvä sairaus, on sallittua ennen tutkimushoidon aloittamista ja ensimmäisten neljän viikon ajan hoidon aikana. Koska useimpien immuno-onkologisten (IO) aineiden, HMA-hoitojen, venetoklaksin vaikutus saattaa viivästyä, hydroksiurean käyttö potilailla, joilla on nopeasti lisääntyvä sairaus, on sallittu tutkimuksessa ja ennen tutkimushoidon aloittamista, eikä se vaadi huuhtelua. Nämä lääkkeet kirjataan tapausraporttilomakkeeseen
• Samanaikainen keskushermoston ehkäisyhoito tai hallitun keskushermoston sairauden hoidon jatkaminen on sallittua. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut keskushermostosairaus tai leukeeminen aivometastaasi, on täytynyt hoitaa paikallisesti, heillä on oltava vähintään 2 peräkkäistä LP:tä ilman merkkejä keskushermoston leukemiasta, ja potilaiden on oltava kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista, eikä heillä ole jatkuvia neurologisia oireita. jotka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan liittyvät keskushermostosairauteen (seuraukset, jotka ovat seurausta keskushermoston sairauden hoidosta, ovat hyväksyttäviä)

• Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 30 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla tai mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä.

  • Potilaille, joiden painoindeksi (BMI) on > 23, suositeltu parametri on säädetty paino ja ei ihanteellinen paino.
• Suora bilirubiini < 1,5 x ULN, ellei katsota johtuvan Gilbertin oireyhtymästä
• Aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi = < 2,0 x ULN (aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi = < 3,0 x ULN, jos hoitava lääkäri katsoo sen liittyvän leukemiaan)
• Valkosolujen määrä < 15 x 10^9/l. Potilaiden valkosolujen (WBC) on oltava < 15 x 10^9/l ennen jokaista magrolimabiannosta syklissä 1. Hydroksiureaa voidaan käyttää vähentämään valkosolujen määrää arvoon < 15 x 10^9/l
• Kyky ymmärtää ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus
• Naisten tulee olla kirurgisesti tai biologisesti steriilejä tai postmenopausaalisia (menoreettinen vähintään 12 kuukautta) tai jos he ovat hedelmällisessä iässä, heillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen. Miesten on oltava kirurgisesti tai biologisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana 3 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen. Sopivia ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani

  • Yhdistelmä kahdesta seuraavista (a+b tai a+c tai b+c)

    1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta.
  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
  • Miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa ja joille ei ole tehty vasektomiaa, on oltava valmiita käyttämään esteehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen magrolimabi-, venetoklax- tai atsasitidiiniannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi päättyy myöhemmin.
  • Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole tukikelpoisia

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tai yliherkkiä magrolimabille, venetoklaxille, atsasitidiinille tai jollekin niiden aineosalle
• Potilaat, joilla on jokin muu tunnettu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, diabetes, sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien verenpainetauti, munuaissairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio, joka voi vaarantaa osallistumisen tutkimukseen. Potilaat, jotka saavat aktiivista antineoplastista tai sädehoitoa samanaikaisen pahanlaatuisuuden vuoksi seulonnan aikana. Hyvin hallitun pahanlaatuisen kasvaimen ylläpitohoito, hormonihoito tai steroidihoito on sallittu
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen suunniteltua rekisteröintiä, aktiivinen siirto isäntä vastaan ​​-sairaus (GVHD) > aste 1 tai siirtoon liittyvä immunosuppressio
• Tunnetut perinnölliset tai hankitut verenvuotohäiriöt
• Aiempi hoito CD47- tai SIRPalpha-kohdistusaineella
• Potilaat, joilla on oireinen keskushermoston leukemia tai potilaat, joiden keskushermoston leukemia on huonosti hallinnassa
• Potilaat, joilla on tunnettu HIV-infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa (esim. havaittavissa oleva kiertävä viruskuorma) ilmoittautumishetkellä
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen B- tai C-hepatiittiinfektio, lukuun ottamatta potilaita, joiden viruskuormaa ei voida havaita 3 kuukauden sisällä (hepatiitti B- tai C-testiä ei vaadita ennen tutkimukseen osallistumista). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta rokotuksesta hepatiitti B -virusta (HBV) vastaan ​​[eli hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg)- ja anti-HBs+], voivat osallistua
• Potilaat, jotka ovat kuluttaneet greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmiä 3 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä päivästä 1
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, jotka ovat aktiiviset ja huonosti hallinnassa, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen
• Aktiivinen ja hallitsematon sairaus (aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa tai kuume, joka on todennäköisesti toissijainen infektiosta edeltävien 48 tunnin aikana): profylaktiset antibiootit tai pitkittynyt IV-antibioottikuuri hallinnassa olevaan infektioon ovat sallittuja, hallitsematon verenpaine riittävästä lääkehoidosta huolimatta, aktiivinen ja hallitsematon sydämen vajaatoiminta Uusi York Heart Associationin (NYHA) luokka III/IV, kliinisesti merkittävä ja hallitsematon rytmihäiriö) hoitavan lääkärin arvioiden mukaan
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa