Magrolimab, Azacitidin og Venetoclax for behandling av akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av 1) Patologisk diagnose av AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi [APL])
• Fase Ib dosefunnende kohort: Pasienter i alderen >= 18 år med residiverende/refraktær AML er kvalifisert hvis de ikke er kvalifisert for potensielt kurativ terapi som effektiv salvage-terapi eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller som nekter disse alternativene på tidspunktet for registrering. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling for AML
• Fase Ib-dosefinnende kohort: Pasienter kan ha mottatt opptil 2 tidligere behandlinger for AML (dvs. opp til salvage 2-status tillatt)
• Fase Ib dosefinnende kohort: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2

• Fase II (frontlinjekohort): Pasienter med nydiagnostisert AML som er cellegiftive som ikke er kvalifisert for intensiv cellegift basert på ENTEN:

  • >= 75 år ELLER

  • < 75 år med minst 1 av følgende relevante komorbiditeter:

    • Dårlig ytelsesstatus (ECOG) poengsum på 2.

    • Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som reflektert av minst 1 av:

      • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) =< 50 %.
      • Lungediffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) =< 65 % av forventet.
      • Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) =< 65 % av forventet.
      • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjertesvikt kontrollert med medisiner.
    • Andre kontraindikasjoner mot antracyklinbehandling (må dokumenteres).
    • Annen komorbiditet etterforskeren vurderer som uforenlig med intensiv remisjon induksjonskjemoterapi, som må dokumenteres og godkjennes av hovedetterforskeren (PI)
• Fase II (frontlinjekohort): For pasienter med tidligere MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller MPN som har transformert til AML, anses behandling mottatt for MDS, CMML eller MPN IKKE som tidligere behandling for AML. Pasienter med MDS eller CMML behandlet med hypometylerende midler (HMA) som utvikler seg til AML, og som ikke har tilgjengelige terapier eller ikke er kandidater for tilgjengelige terapier, vil være kvalifisert på tidspunktet for progresjon til AML. Midlertidige tidligere tiltak som aferese, ATRA, steroider mens diagnostisk opparbeidelse av AML utføres er tillatt og regnes ikke som en tidligere berging
• Fase II (residiverende/refraktær tidligere venetoclax-naiv kohort): Pasienter i alderen >= 18 år med residiverende/refraktær AML er kvalifisert hvis de ikke er kvalifisert for potensielt kurativ terapi som effektiv salvage-terapi eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller som nekter disse alternativene ved påmelding. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling for AML. Pasienter kan ha mottatt opptil 2 tidligere behandlinger for AML (dvs. opp til berging 2-status tillatt). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2. Pasienter må ikke ha mottatt tidligere venetoklaks for MDS eller AML
• Fase II (residiverende/refraktær tidligere eksponert kohort for venetoklaks): Pasienter i alderen >= 18 år med residiverende/refraktær AML er kvalifisert hvis de ikke er kvalifisert for potensielt kurativ terapi som effektiv salvage-terapi, målrettet terapi eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller som nekter disse alternativene på tidspunktet for registrering. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling for AML. Pasienter kan ha mottatt opptil 2 tidligere behandlinger for AML (dvs. opp til berging 2-status tillatt). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2. Pasienter kan ha mottatt tidligere venetoklaks for MDS eller AML
• Pasienter med nylig diagnostisert AML med dårlig risikokaryotype eller kompleks karyotype og/eller TP53-delesjoner/mutasjoner yngre enn 75 år vil være kvalifisert for fase II (frontlinjekohort) uavhengig av kvalifisering eller egnethet for intensiv kjemoterapi
• For fase II (frontlinjekohort): Pasienter må være kjemoterapi, dvs. ikke ha mottatt kjemoterapi (unntatt hydrea eller 1-2 doser ara-C for forbigående kontroll av hyperleukocytose) for AML. De kan ha mottatt transfusjoner, hematopoietiske vekstfaktorer eller vitaminer for en antecedent hematologisk lidelse (AHD) eller for AML. Midlertidige tidligere tiltak som aferese, ATRA, steroider eller hydrea mens diagnostisk opparbeiding utføres er tillatt og regnes ikke som en tidligere berging. Støttebehandling for MDS (vekstfaktorer, transfusjoner) vil ikke bli vurdert som tidligere behandling for MDS/AML, og disse pasientene vil bli registrert i frontlinjekohorten av studien hvis de ellers er kvalifiserte
• I fravær av raskt progredierende sykdom, vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for oppstart av protokollbehandling være minst 2 uker eller minst 5 halveringstider (den som er kortest). Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen. Toksisiteten fra tidligere behandling bør ha gått ned til grad =< 1, men alopecia og sensorisk nevropati grad =< 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskernes vurdering er akseptabel. Bruk av kjemoterapeutiske eller anti-leukemiske midler er ikke tillatt under studien med følgende unntak: (1) intratekal (IT) terapi for pasienter med kontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi etter PIs skjønn. (2) Bruk av 1-2 doser cytarabin (opptil 2 g/m^2 hver dose) for pasienter med rask proliferativ sykdom er tillatt før studiebehandlingen starter og i de første fire ukene etter behandling. Siden effekten av de fleste immunonkologiske (IO)-midler, HMA-terapier, venetoclax kan være forsinket, er bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom tillatt under studien og før studiebehandlingen starter og vil ikke kreve utvasking. Disse medisinene vil bli registrert i saksrapportskjemaet
• Samtidig behandling for CNS-profylakse eller fortsettelse av behandling for kontrollert CNS-sykdom er tillatt. Pasienter med en kjent historie med CNS-sykdom eller leukemisk hjernemetastase må ha blitt behandlet lokalt, ha minst 2 påfølgende LP-er uten tegn på CNS-leukemi, og må være klinisk stabile i minst 4 uker før innmelding og ikke ha noen pågående nevrologiske symptomer som etter den behandlende legens oppfatning er relatert til CNS-sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av CNS-sykdommen er akseptable)

• Kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller målt ved 24 timers urinoppsamling.

  • For pasienter med kroppsmasseindeks (BMI) > 23, er justert kroppsvekt og ikke ideell kroppsvekt den anbefalte parameteren
• Direkte bilirubin < 1,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,0 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 3,0 x ULN hvis behandlende lege anser det som relatert til leukemi)
• Antall hvite blodlegemer < 15 x 10^9/L. Pasienter må ha et antall hvite blodlegemer (WBC) < 15 x 10^9/L før hver dose av magrolimab i syklus 1. Hydroxyurea kan brukes for å redusere WBC-tallet til =< 15 x 10^9/L
• Evne til å forstå og gi signert informert samtykke
• Kvinner må være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder) eller hvis de er i fertil alder, må de ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart

• Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 4 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  • Kombinasjon av en av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

    1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
    2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling
  • Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon.
  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en WOCBP og som ikke har hatt vasektomi, må være villige til å bruke en barriereprevensjonsmetode under studien og i 3 måneder etter siste dose av magrolimab, venetoclax eller azacitidin, avhengig av hva som slutter senere.
  • Kvinner som er gravide eller ammer vil ikke være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor magrolimab, venetoclax, azacitidin eller noen av deres komponenter
• Pasienter med andre kjente samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander, inkludert men ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert hypertensjon, nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon, som kan kompromittere deltakelse i studien. Pasienter på aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedlikeholdsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før planlagt registrering, aktiv graft versus host sykdom (GVHD) > grad 1, eller som krever transplantasjonsrelatert immunsuppresjon
• Kjente arvelige eller ervervede blødningsforstyrrelser
• Tidligere behandling med et CD47- eller SIRPalpha-målrettingsmiddel
• Pasienter med symptomatisk CNS-leukemi eller pasienter med dårlig kontrollert CNS-leukemi
• Pasienter med en kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) som ikke er godt kontrollert (dvs. eventuell påviselig sirkulerende viral belastning) på tidspunktet for registrering
• Pasienter med kjent positiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved serologi, med unntak av de med en upåviselig virusmengde innen 3 måneder (hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig før studiestart). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot hepatitt B-virus (HBV) [dvs. hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)- og anti-HBs+] kan delta
• Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller starfruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som er aktive og ikke godt kontrollert, inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Aktiv og ukontrollert sykdom (aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller feber sannsynligvis sekundært til infeksjon innen 48 timer): profylaktisk antibiotika eller forlenget kur med IV-antibiotika for kontrollert infeksjon er tillatt, ukontrollert hypertensjon til tross for adekvat medisinsk behandling, aktiv og ukontrollert kongestiv hjertesvikt. York Heart Association (NYHA) klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrollert arytmi) som bedømt av behandlende lege
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen