Magrolimabe, Azacitidina e Venetoclax para o Tratamento da Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de 1) Diagnóstico patológico de LMA (excluindo leucemia promielocítica aguda [APL])
• Coorte de descoberta de dose de Fase Ib: Pacientes com idade >= 18 anos com LMA recidivante/refratária são elegíveis se não forem elegíveis para terapia potencialmente curativa, como terapia de resgate eficaz ou transplante de células-tronco hematopoiéticas ou que recusarem essas opções no momento da inscrição. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LMA
• Coorte de descoberta de dose de Fase Ib: os pacientes podem ter recebido até 2 terapias anteriores para LMA (ou seja, até o status de salvamento 2 permitido)
• Coorte de descoberta de dose de Fase Ib: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Fase II (coorte de linha de frente): Pacientes com LMA recém-diagnosticada que são quimioativos e inelegíveis para quimioterapia intensiva com base em:

  • >= 75 anos de idade OU

  • < 75 anos de idade com pelo menos 1 das seguintes comorbidades relevantes:

    • Pontuação de status de desempenho ruim (ECOG) de 2.

    • Comorbidades cardíacas ou pulmonares clinicamente significativas, refletidas por pelo menos 1 de:

      • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) =< 50%.
      • Capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) =< 65% do esperado.
      • Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) =< 65% do esperado.
      • Angina crônica estável ou insuficiência cardíaca congestiva controlada com medicamentos.
    • Outra(s) contraindicação(ões) à terapia com antraciclina (devem ser documentadas).
    • Outra comorbidade que o investigador julgue incompatível com quimioterapia de indução de remissão intensiva, que deve ser documentada e aprovada pelo investigador principal (PI)
• Fase II (coorte de linha de frente): Para pacientes com MDS anterior ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) ou MPN que se transformou em AML, a terapia recebida para MDS, CMML ou MPN NÃO é considerada como terapia anterior para AML. Pacientes com SMD ou CMML tratados com terapias com agente hipometilante (HMA) que progridem para AML e não têm terapias disponíveis ou não são candidatos a terapias disponíveis serão elegíveis no momento da progressão para AML. Medidas prévias temporárias, como aférese, ATRA, esteróides enquanto o diagnóstico de LMA está sendo realizado, são permitidas e não contadas como salvamento prévio
• Fase II (recaída/refratária coorte anterior virgem de venetoclax): pacientes com idade >= 18 anos com LMA recidivante/refratária são elegíveis se não forem elegíveis para terapia potencialmente curativa, como terapia de resgate eficaz ou transplante de células-tronco hematopoiéticas ou que recusam essas opções no momento da inscrição. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LMA. Os pacientes podem ter recebido até 2 terapias anteriores para LMA (ou seja, até 2 status de salvamento permitido). Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Os pacientes não devem ter recebido venetoclax anteriormente para MDS ou AML
• Fase II (coorte recaída/refratária anterior à exposição ao venetoclax): pacientes com idade >= 18 anos com LMA recidivante/refratária são elegíveis se não forem elegíveis para terapia potencialmente curativa, como terapia de resgate eficaz, terapias direcionadas ou transplante de células-tronco hematopoiéticas ou que recusam essas opções no momento da inscrição. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LMA. Os pacientes podem ter recebido até 2 terapias anteriores para LMA (ou seja, até 2 status de salvamento permitido). Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Os pacientes podem ter recebido venetoclax anteriormente para MDS ou AML
• Pacientes com LMA recém-diagnosticada com cariótipo de baixo risco ou cariótipo complexo e/ou deleções/mutações TP53 com menos de 75 anos de idade serão elegíveis para a Fase II (coorte de linha de frente), independentemente da elegibilidade ou aptidão para quimioterapia intensiva
• Para Fase II (coorte de linha de frente): Os pacientes devem ser quimioativos, ou seja, não ter recebido qualquer quimioterapia (exceto hidréia ou 1-2 doses de ara-C para controle transitório de hiperleucocitose) para LMA. Eles podem ter recebido transfusões, fatores de crescimento hematopoiéticos ou vitaminas para um distúrbio hematológico antecedente (AHD) ou para LMA. Medidas prévias temporárias, como aférese, ATRA, esteróides ou hidréia, enquanto a investigação diagnóstica está sendo realizada, são permitidas e não contam como salvamento prévio. A terapia de suporte para MDS (fatores de crescimento, transfusões) não será considerada como terapia prévia para MDS/AML e esses pacientes serão inscritos na coorte de linha de frente do estudo se forem elegíveis
• Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da terapia de protocolo será de pelo menos 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais curto). A meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, brochuras do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo. A toxicidade da terapia anterior deve ter resolvido para grau =< 1, no entanto, alopecia e neuropatia sensorial grau =< 2 não constituindo um risco de segurança com base no julgamento dos investigadores é aceitável. O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo, com as seguintes exceções: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia controlada do sistema nervoso central (SNC), a critério do PI. (2) O uso de 1-2 doses de citarabina (até 2 g/m^2 cada dose) para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras quatro semanas de terapia. Uma vez que o efeito da maioria dos agentes imuno-oncológicos (IO), terapias com HMA e venetoclax pode ser retardado, o uso de hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido no estudo e antes do início da terapia do estudo e não exigirá uma lavagem. Esses medicamentos serão registrados no formulário de relato de caso
• A terapia concomitante para profilaxia do SNC ou a continuação da terapia para doença controlada do SNC é permitida. Pacientes com história conhecida de doença do SNC ou metástase cerebral leucêmica devem ter sido tratados localmente, ter pelo menos 2 LPs consecutivos sem evidência de leucemia do SNC e devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e não apresentar sintomas neurológicos contínuos que, na opinião do médico assistente, estão relacionados com a doença do SNC (sequelas que são consequência do tratamento da doença do SNC são aceitáveis)

• Depuração de creatinina (CrCl) >= 30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida pela coleta de urina de 24 horas.

  • Para pacientes com índice de massa corporal (IMC) > 23, o peso corporal ajustado e não o peso corporal ideal é o parâmetro recomendado
• Bilirrubina direta < 1,5 x LSN, a menos que seja considerada devido à síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 2,0 x LSN (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase =< 3,0 x LSN se considerado relacionado à leucemia pelo médico assistente)
• Contagem de glóbulos brancos < 15 x 10^9/L. Os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos (WBC) < 15 x 10^9/L antes de cada dose de magrolimabe no ciclo 1. A hidroxiureia pode ser usada para reduzir a contagem de leucócitos para =< 15 x 10^9/L
• Capacidade de entender e fornecer consentimento informado assinado
• As mulheres devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se em idade fértil, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento

• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 4 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento. Métodos adequados de contracepção incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

  • Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c)

    1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
  • Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com um WOCBP e que não fizeram vasectomias devem estar dispostos a usar um método contraceptivo de barreira durante o estudo e por 3 meses após a última dose de magrolimabe, venetoclax ou azacitidina, o que terminar depois.
  • Mulheres grávidas ou amamentando não serão elegíveis

Critério de exclusão:

• Doentes com alergia ou hipersensibilidade conhecida ao magrolimab, venetoclax, azacitidina ou a qualquer um dos seus componentes
• Pacientes com qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante conhecida, incluindo, entre outros, diabetes, doença cardiovascular, incluindo hipertensão, doença renal ou infecção ativa não controlada, que possa comprometer a participação no estudo. Pacientes em terapia antineoplásica ou radioterapia ativa para malignidade concomitante no momento da triagem. A terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidade bem controlada é permitida
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes da inscrição planejada, doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) > grau 1 ou que requer imunossupressão relacionada ao transplante
• Distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos conhecidos
• Tratamento prévio com um agente de direcionamento CD47 ou SIRPalpha
• Pacientes com leucemia sintomática do SNC ou pacientes com leucemia do SNC mal controlada
• Pacientes com uma infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada (ou seja, qualquer carga viral circulante detectável) no momento da inscrição
• Pacientes com infecção positiva conhecida para hepatite B ou C por sorologia, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses (o teste de hepatite B ou C não é necessário antes da entrada no estudo). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia contra o vírus da hepatite B (HBV) [isto é, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)- e anti-HBs+] podem participar
• Pacientes que consumiram toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo
• Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do dia 1
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves que estão ativas e não bem controladas, incluindo colite, doença inflamatória intestinal ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
• Doença ativa e descontrolada (infecção ativa que requer terapia sistêmica ou febre provavelmente secundária a infecção nas 48 horas anteriores): antibióticos profiláticos ou curso prolongado de antibióticos IV para infecção controlada são permitidos, hipertensão descontrolada apesar da terapia médica adequada, insuficiência cardíaca congestiva ativa e descontrolada Novo York Heart Association (NYHA) classe III/IV, arritmia clinicamente significativa e não controlada) conforme julgado pelo médico assistente
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo