Magrolimab, Azacitidine en Venetoclax voor de behandeling van acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van 1) Pathologische diagnose van AML (exclusief acute promyelocytische leukemie [APL])
• Fase Ib dosisbepalend cohort: Patiënten van >= 18 jaar oud met recidiverende/refractaire AML komen in aanmerking als ze niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve therapie zoals effectieve salvagetherapie of hematopoëtische stamceltransplantatie of die deze opties weigeren op het moment van inschrijving. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapie voor AML hebben gekregen
• Fase Ib dosisbepalend cohort: Patiënten kunnen tot 2 eerdere therapieën voor AML hebben gekregen (d.w.z. tot redding 2 status toegestaan)
• Fase Ib dosisbepalend cohort: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2

• Fase II (eerstelijnscohort): patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die chemonaïef zijn en niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie op basis van OFWEL:

  • >= 75 jaar OF

  • < 75 jaar met minimaal 1 van de volgende relevante comorbiditeiten:

    • Slechte prestatiestatus (ECOG) score van 2.

    • Klinisch significante hart- of longcomorbiditeiten, zoals blijkt uit ten minste 1 van:

      • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) =< 50%.
      • Longdiffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) =< 65% van verwacht.
      • Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) =< 65% van verwacht.
      • Chronische stabiele angina of congestief hartfalen onder controle met medicatie.
    • Andere contra-indicatie(s) voor behandeling met anthracycline (moet worden gedocumenteerd).
    • Andere comorbiditeit die de onderzoeker onverenigbaar acht met intensieve remissie-inductiechemotherapie, die moet worden gedocumenteerd en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI)
• Fase II (eerstelijnscohort): Voor patiënten met eerder MDS of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of MPN die zijn getransformeerd naar AML, wordt therapie die is ontvangen voor MDS, CMML of MPN NIET beschouwd als eerdere therapie voor AML. Patiënten met MDS of CMML die worden behandeld met hypomethylerende middelen (HMA) die overgaan naar AML en geen beschikbare therapieën hebben of geen kandidaat zijn voor beschikbare therapieën, komen in aanmerking op het moment van progressie naar AML. Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese, ATRA, steroïden terwijl diagnostisch onderzoek van AML wordt uitgevoerd, zijn toegestaan ​​en tellen niet mee als voorafgaande berging
• Fase II (recidiverende/refractaire eerdere venetoclax-naïeve cohort): Patiënten van >= 18 jaar oud met recidiverende/refractaire AML komen in aanmerking als ze niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve therapie zoals effectieve salvage-therapie of hematopoëtische stamceltransplantatie of die deze opties weigeren op het moment van inschrijving. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapie voor AML hebben gekregen. Patiënten kunnen maximaal 2 eerdere therapieën voor AML hebben gekregen (d.w.z. maximaal 2 status toegestaan). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2. Patiënten mogen niet eerder venetoclax hebben gekregen voor MDS of AML
• Fase II (recidiverende/refractaire eerdere blootstelling aan venetoclax): Patiënten van >= 18 jaar oud met recidiverende/refractaire AML komen in aanmerking als ze niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve therapie zoals effectieve salvagetherapie, gerichte therapieën of hematopoëtische stamceltransplantatie of die deze opties bij inschrijving weigeren. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapie voor AML hebben gekregen. Patiënten kunnen maximaal 2 eerdere therapieën voor AML hebben gekregen (d.w.z. maximaal 2 status toegestaan). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2. Patiënten hebben mogelijk eerder venetoclax gekregen voor MDS of AML
• Patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML met karyotype met laag risico of complex karyotype en/of TP53-deleties/-mutaties jonger dan 75 jaar komen in aanmerking voor de Fase II (eerstelijnscohort), ongeacht of ze in aanmerking komen voor of geschikt zijn voor intensieve chemotherapie
• Voor Fase II (eerstelijnscohort): Patiënten moeten chemonaïef zijn, d.w.z. geen chemotherapie hebben gekregen (behalve hydrea of ​​1-2 doses ara-C voor voorbijgaande controle van hyperleukocytose) voor AML. Ze hebben mogelijk transfusies, hematopoëtische groeifactoren of vitamines gekregen voor een antecedent hematologische aandoening (AHD) of voor AML. Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese, ATRA, steroïden of hydrea tijdens diagnostisch onderzoek zijn toegestaan ​​en tellen niet mee als voorafgaande berging. Ondersteunende therapie voor MDS (groeifactoren, transfusies) wordt niet beschouwd als eerdere therapie voor MDS/AML en deze patiënten zullen worden opgenomen in het eerstelijnscohort van de studie als ze anderszins in aanmerking komen
• Bij afwezigheid van een snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de eerdere behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden zijn (welke van de twee het kortst is). De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, brochures voor onderzoekers of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol. De toxiciteit van eerdere therapie zou moeten zijn verminderd tot graad =< 1, maar alopecia en sensorische neuropathie graad =< 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker is acceptabel. Het gebruik van chemotherapeutica of antileukemiemiddelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan, met de volgende uitzonderingen: (1) intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), naar goeddunken van de PI. (2) Het gebruik van 1-2 doses cytarabine (tot 2 g/m^2 per dosis) voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór aanvang van de studietherapie en gedurende de eerste vier weken van de therapie. Aangezien het effect van de meeste immuno-oncologische (IO)-middelen, HMA-therapieën en venetoclax vertraagd kan zijn, is het gebruik van hydroxyurea voor patiënten met een snel proliferatieve ziekte toegestaan ​​tijdens de studie en vóór de start van de studietherapie en is er geen wash-out nodig. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapport
• Gelijktijdige therapie voor CZS-profylaxe of voortzetting van de therapie voor gecontroleerde CZS-ziekte is toegestaan. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van CZS-ziekte of leukemische hersenmetastase moeten lokaal zijn behandeld, ten minste 2 opeenvolgende LP's hebben zonder bewijs van CZS-leukemie, en moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving en geen aanhoudende neurologische symptomen hebben die naar mening van de behandelend arts verband houden met de CZS-aandoening (nasleep die een gevolg is van de behandeling van de CZS-aandoening is acceptabel)

• Creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault of gemeten door 24 uur urineverzameling.

  • Voor patiënten met een body mass index (BMI) > 23 is een aangepast lichaamsgewicht en niet het ideale lichaamsgewicht de aanbevolen parameter
• Direct bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij beschouwd als gevolg van het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 2,0 x ULN (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase =< 3,0 x ULN indien door de behandelend arts gerelateerd aan leukemie)
• Aantal witte bloedcellen < 15 x 10^9/L. Patiënten moeten een aantal witte bloedcellen (WBC) hebben < 15 x 10^9/L voorafgaand aan elke dosis magrolimab in cyclus 1. Hydroxyurea kan worden gebruikt om het aantal leukocyten te verminderen tot =< 15 x 10^9/L
• Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
• Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn (minstens 12 maanden amenorroe) of, indien ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn

  • Combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c)

    1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling kregen
  • Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.
  • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een WOCBP en die geen vasectomieën hebben ondergaan, moeten bereid zijn een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis magrolimab, venetoclax of azacitidine, afhankelijk van wat later eindigt.
  • Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bekende allergie of overgevoeligheid voor magrolimab, venetoclax, azacitidine of een van hun componenten
• Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot diabetes, cardiovasculaire aandoeningen inclusief hypertensie, nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen. Patiënten op actieve antineoplastische of bestralingstherapie voor een gelijktijdige maligniteit op het moment van screening. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of therapie met steroïden voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan geplande rekrutering, actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) > graad 1, of transplantatiegerelateerde immunosuppressie vereist
• Bekende erfelijke of verworven bloedingsstoornissen
• Voorafgaande behandeling met een CD47- of SIRPalpha-targeting-agent
• Patiënten met symptomatische CZS-leukemie of patiënten met slecht gecontroleerde CZS-leukemie
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die niet goed onder controle is (d.w.z. elke detecteerbare circulerende virale lading) op het moment van inschrijving
• Patiënten met bekende positieve hepatitis B- of C-infectie door serologie, met uitzondering van degenen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden (hepatitis B- of C-test is niet vereist voorafgaand aan deelname aan de studie). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen het hepatitis B-virus (HBV) [d.w.z. hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)- en anti-HBs+] mogen deelnemen
• Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit hebben gegeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen die actief zijn en niet goed onder controle zijn, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie
• Actieve en ongecontroleerde ziekte (actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is of koorts die waarschijnlijk secundair is aan infectie binnen de voorafgaande 48 uur): profylactische antibiotica of langdurige IV-antibiotica voor gecontroleerde infectie zijn toegestaan, ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie, actief en ongecontroleerd congestief hartfalen. York Heart Association (NYHA) klasse III/IV, klinisch significante en ongecontroleerde aritmie) zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven