急性骨髄性白血病の治療のためのマグロリマブ、アザシチジン、およびベネトクラクス

包含基準:

• 1)AMLの病理診断(急性前骨髄球性白血病[APL]を除く)
• 第 Ib 相用量設定コホート: 18 歳以上の再発/難治性 AML 患者は、効果的なサルベージ療法や造血幹細胞移植などの治癒の可能性がある治療を受ける資格がない場合、または登録時にこれらのオプションを拒否する場合に適格です。 -患者はAMLに対して少なくとも1つの以前の治療を受けていなければなりません
• 第 Ib 相用量設定コホート: 患者は、AML に対して最大 2 つの前治療を受けている可能性があります (つまり、サルベージ 2 ステータスまで許可されます)。
• 第 Ib 相用量設定コホート：Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2

• 第 II 相 (最前線コホート): 新たに診断された AML 患者で化学療法を受けておらず、次のいずれかに基づく強化化学療法の対象外:

  • >= 75 歳または

  • 以下の関連する併存疾患の少なくとも1つを有する75歳未満：

    • パフォーマンスステータス不良 (ECOG) スコア 2。

    • -臨床的に重要な心臓または肺の併存疾患、以下の少なくとも1つによって反映される：

      • 左心室駆出率 (LVEF) =< 50%。
      • 一酸化炭素の肺拡散能力 (DLCO) = < 期待値の 65%。
      • 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) =< 期待値の 65%。
      • 薬でコントロールされた慢性安定狭心症またはうっ血性心不全。
    • -アントラサイクリン療法に対するその他の禁忌（文書化する必要があります）。
    • -治験責任医師が集中的寛解導入化学療法と両立しないと判断したその他の併存疾患は、治験責任医師（PI）によって文書化および承認されなければならない
• 第 II 相（フロントライン コホート）：以前に MDS または慢性骨髄単球性白血病（CMML）または MPN を患って AML に移行した患者の場合、MDS、CMML、または MPN に対して受けた治療は、AML に対する以前の治療とは見なされません。 低メチル化剤 (HMA) 療法で治療された MDS または CMML 患者で、AML に進行し、利用可能な治療法がないか、利用可能な治療法の候補ではない患者は、AML への進行時に適格となります。 AML の診断的精密検査が行われている間のアフェレーシス、ATRA、ステロイドなどの一時的な事前措置は許可されており、事前のサルベージとしてはカウントされません。
• 第 II 相 (再発/難治性のベネトクラクス未経験コホート): 18 歳以上の再発/難治性 AML 患者は、効果的なサルベージ療法や造血幹細胞移植などの治癒の可能性がある治療を受ける資格がない場合、またはこれらのオプションを拒否する場合に適格です。入学時。 -患者はAMLに対して少なくとも1つの以前の治療を受けている必要があります。 患者は AML の前治療を最大 2 回受けている可能性があります (つまり、最大でサルベージ 2 ステータスが許可されます)。 -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス=<2.患者は、MDSまたはAMLに対して以前にベネトクラクスを受けてはなりません
• 第 II 相 (再発/難治性のベネトクラクス曝露コホート): 18 歳以上の再発/難治性 AML 患者は、効果的なサルベージ療法、標的療法、造血幹細胞移植などの根治の可能性がある治療を受ける資格がない場合、適格です。入学時にこれらのオプションを拒否する人。 -患者はAMLに対して少なくとも1つの以前の治療を受けている必要があります。 患者は AML の前治療を最大 2 回受けている可能性があります (つまり、最大でサルベージ 2 ステータスが許可されます)。 -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス=<2。患者はMDSまたはAMLに対して以前にベネトクラクスを投与された可能性があります
• 75歳未満のリスクの低い核型または複雑な核型および/または TP53 欠失/変異を伴う新たに診断されたAML患者は、集中化学療法の適格性または適合性に関係なく、第II相（フロントラインコホート）の対象となります。
• フェーズ II (フロントライン コホート) の場合: 患者は化学療法を受けていない、つまり、AML の化学療法を受けていない必要があります (白血球増加症の一時的な制御のためのヒドレアまたは ara-C の 1 ～ 2 回の投与を除く)。 彼らは、先行する血液疾患 (AHD) または AML のために、輸血、造血成長因子、またはビタミンを投与された可能性があります。 アフェレーシス、ATRA、ステロイド、ハイドレアなどの一時的な事前処置は、診断的精密検査の実施中に許可され、事前のサルベージとしてはカウントされません。 -MDS（成長因子、輸血）の支持療法は、MDS / AMLの前治療とは見なされず、これらの患者は、そうでなければ適格である場合、研究の最前線コホートに登録されます
• 急速に進行する疾患がない場合、前の治療からプロトコル療法の開始までの間隔は、少なくとも 2 週間または少なくとも 5 半減期 (いずれか短い方) になります。 問題の治療の半減期は、公開されている薬物動態に関する文献 (抄録、原稿、治験責任医師のパンフレット、または薬物投与マニュアル) に基づいており、プロトコル適格性文書に記載されています。 以前の治療による毒性はグレード =< 1 に解決されているはずですが、治験責任医師の判断に基づく安全上のリスクを構成しないグレード =< 2 の脱毛症および感覚神経障害は許容されます。 化学療法薬または抗白血病薬の使用は、次の例外を除き、研究中は許可されていません。 (2) 研究治療の開始前および治療開始から最初の 4 週間は、急速に増殖する疾患の患者に 1 ～ 2 回のシタラビン投与 (各投与量 2 g/m^2 まで) の使用が許可されます。 ほとんどの免疫腫瘍学 (IO) 剤、HMA 療法、ベネトクラクスの効果は遅れる可能性があるため、急速に増殖する疾患の患者に対するヒドロキシ尿素の使用は、研究中および研究療法の開始前に許可され、ウォッシュアウトは必要ありません。 これらの投薬は、症例報告フォームに記録されます
• CNS 予防のための同時治療または制御された CNS 疾患のための治療の継続は許可されます。 -CNS疾患または白血病性脳転移の既知の病歴を有する患者は、局所的に治療を受けている必要があり、CNS白血病の証拠のない少なくとも2つの連続したLPがあり、登録前に少なくとも4週間臨床的に安定している必要があり、進行中の神経学的症状はありません治療する医師の意見では、CNS疾患に関連していること（CNS疾患の治療の結果である後遺症は許容されます）

• クレアチニンクリアランス (CrCl) >= 30 mL/min コッククロフト・ゴート式で計算、または 24 時間の採尿で測定。

  • 体格指数 (BMI) > 23 の患者には、調整後の体重であり、理想体重ではないことが推奨されるパラメーターです。
• -ギルバート症候群が原因と見なされない限り、直接ビリルビン<1.5 x ULN
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ = < 2.0 x ULN (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ = < 3.0 x ULN 担当医師が白血病に関連すると見なした場合)
• 白血球数 < 15 x 10^9/L。 患者は、サイクル 1 のマグロリマブの各投与前に、白血球 (WBC) 数が 15 x 10^9/L 未満でなければなりません。 ヒドロキシ尿素を使用して、WBC 数を 15 x 10^9/L 以下に減らすことができます
• 署名されたインフォームドコンセントを理解し、提供する能力
• -女性は、外科的または生物学的に無菌または閉経後（少なくとも12か月間無月経）である必要があるか、出産の可能性がある場合は、治療開始前の72時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません

• 出産の可能性のある女性は、研究中および最後の治療から4か月後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 男性は、外科的または生物学的に無菌であるか、研究中に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 最後の治療の3か月後まで。 避妊の適切な方法は次のとおりです。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 -研究中の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーはその患者の唯一のパートナーでなければなりません

  • 次の 2 つのいずれかの組み合わせ (a+b または a+c または b+c)

    1. 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法
    2. 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    3. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤
  • 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります
  • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。
  • 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
  • WOCBP で性的に活発であり、精管切除を受けていない男性患者は、研究中およびマグロリマブ、ベネトクラクスまたはアザシチジンのいずれか遅い方の最終投与後 3 か月間、バリア避妊法を使用する意思がある必要があります。
  • 妊娠中または授乳中の女性は対象外となります

除外基準:

• -マグロリマブ、ベネトクラクス、アザシチジンまたはそれらの成分のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症のある患者
• -糖尿病、高血圧を含む心血管疾患、腎疾患、または研究への参加を危うくする可能性のあるアクティブな制御されていない感染症を含むがこれらに限定されない、他の既知の重度および/または制御されていない病状を有する患者。 -スクリーニング時の同時悪性腫瘍に対するアクティブな抗腫瘍薬または放射線療法を受けている患者。 良好に管理された悪性腫瘍に対する維持療法、ホルモン療法、またはステロイド療法は許可されます
• -計画された登録前の3か月以内の同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植、アクティブな移植片対宿主病（GVHD）>グレード1、または移植関連の免疫抑制を必要とする
• -既知の遺伝性または後天性出血性疾患
• -CD47またはSIRPalpha標的薬による以前の治療
• -症候性CNS白血病の患者または制御不良のCNS白血病の患者
• -十分に制御されていない既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の患者（つまり、 登録時の検出可能な循環ウイルス量）
• -3か月以内にウイルス量が検出できない患者を除いて、血清学的にB型またはC型肝炎感染が既知であることがわかっている患者（B型またはC型肝炎検査は、研究登録前に必要ありません）。 -B型肝炎ウイルス（HBV）[すなわち、B型肝炎表面抗原（HBsAg）-、および抗HBs +]への以前のワクチン接種の血清学的証拠を持つ被験者は参加する可能性があります
• -グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを研究開始前3日以内に摂取した患者
• -1日目から14日以内に主要な外科的処置を受けた患者
• -大腸炎、炎症性腸疾患、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む精神医学的状態を含む、活動的で十分に制御されていないその他の重度の急性または慢性の病状;または研究参加または研究治療管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある実験室の異常であり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする
• 活動性および制御されていない疾患 (全身療法を必要とする活動性感染症または 48 時間以内の感染に続発する可能性が高い発熱): 予防的抗生物質または制御された感染のための IV 抗生物質の長期コースが許可されています, 適切な医学的治療にもかかわらず制御されていない高血圧, 活動的および制御されていないうっ血性心不全 新しい-ヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII / IV、臨床的に重要で制御されていない不整脈） 担当医によって判断された
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者