Magrolimab, Azacitidin og Venetoclax til behandling af akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af 1) Patologisk diagnose af AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi [APL])
• Fase Ib-dosisfindende kohorte: Patienter i alderen >= 18 år med recidiverende/refraktær AML er kvalificerede, hvis de ikke er kvalificerede til potentielt helbredende behandling, såsom effektiv salvage-terapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller som nægter disse muligheder på tidspunktet for indskrivningen. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for AML
• Fase Ib dosisfindende kohorte: Patienter kan have modtaget op til 2 tidligere behandlinger for AML (dvs. op til redning 2-status tilladt)
• Fase Ib dosisfindende kohorte: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2

• Fase II (frontlinjekohorte): Patienter med nyligt diagnosticeret AML, som er kemonive, og som ikke er berettigede til intensiv kemoterapi baseret på ENTEN:

  • >= 75 år ELLER

  • < 75 år med mindst 1 af følgende relevante komorbiditeter:

    • Dårlig præstationsstatus (ECOG) score på 2.

    • Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som afspejlet af mindst 1 af:

      • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) =< 50%.
      • Lungediffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) =< 65 % af forventet.
      • Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) =< 65 % af forventet.
      • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjerteinsufficiens kontrolleret med medicin.
    • Andre kontraindikationer til antracyklinbehandling (skal dokumenteres).
    • Anden komorbiditet vurderer investigator uforenelig med intensiv remission induktionskemoterapi, som skal dokumenteres og godkendes af principal investigator (PI)
• Fase II (frontlinjekohorte): For patienter med tidligere MDS eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller MPN, som er transformeret til AML, betragtes behandling modtaget for MDS, CMML eller MPN IKKE som tidligere behandling for AML. Patienter med MDS eller CMML behandlet med hypomethylating agent (HMA) behandlinger, som udvikler sig til AML, og som ikke har nogen tilgængelige behandlinger eller ikke er kandidater til tilgængelige behandlinger, vil være kvalificerede på tidspunktet for progression til AML. Midlertidige forudgående foranstaltninger såsom aferese, ATRA, steroider, mens diagnostisk oparbejdning af AML udføres, er tilladt og tælles ikke som en forudgående redning
• Fase II (tilbagefaldende/refraktær tidligere venetoclax-naiv kohorte): Patienter i alderen >= 18 år med recidiverende/refraktær AML er kvalificerede, hvis de ikke er berettigede til potentielt helbredende behandling såsom effektiv salvage-terapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller som nægter disse muligheder på indmeldelsestidspunktet. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for AML. Patienter kan have modtaget op til 2 tidligere behandlinger for AML (dvs. op til redning 2-status tilladt). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2. Patienter må ikke have modtaget tidligere venetoclax for MDS eller AML
• Fase II (kohorte med tilbagefald/refraktær tidligere eksponeret venetoclax): Patienter i alderen >= 18 år med recidiverende/refraktær AML er berettigede, hvis de ikke er berettigede til potentielt helbredende terapi såsom effektiv salvage-terapi, målrettede terapier eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller som nægter disse muligheder på tidspunktet for tilmeldingen. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for AML. Patienter kan have modtaget op til 2 tidligere behandlinger for AML (dvs. op til redning 2-status tilladt). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2. Patienter kan have modtaget tidligere venetoklax for MDS eller AML
• Patienter med nyligt diagnosticeret AML med dårlig risiko karyotype eller kompleks karyotype og/eller TP53 deletioner/mutationer yngre end 75 år vil være berettiget til fase II (frontlinje kohorte) uanset berettigelse eller egnethed til intensiv kemoterapi
• For fase II (frontlinjekohorte): Patienterne skal være kemonive, dvs. ikke have modtaget nogen kemoterapi (undtagen hydrea eller 1-2 doser ara-C til forbigående kontrol af hyperleukocytose) for AML. De kan have modtaget transfusioner, hæmatopoietiske vækstfaktorer eller vitaminer for en antecedent hæmatologisk lidelse (AHD) eller for AML. Midlertidige forudgående foranstaltninger såsom aferese, ATRA, steroider eller hydrea, mens diagnostisk oparbejdning udføres, er tilladt og tælles ikke som en forudgående redning. Støttende behandlingsterapi for MDS (vækstfaktorer, transfusioner) vil ikke blive betragtet som forudgående behandling for MDS/AML, og disse patienter vil blive tilmeldt studiets frontlinjekohorte, hvis de ellers er kvalificerede
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling være mindst 2 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest). Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet. Toksiciteten fra tidligere behandling burde være forsvundet til grad =< 1, men alopeci og sensorisk neuropati grad =< 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskernes vurdering, er acceptabel. Anvendelse af kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser: (1) intratekal (IT) terapi til patienter med kontrolleret centralnervesystem (CNS) leukæmi efter PI's skøn. (2) Brug af 1-2 doser cytarabin (op til 2 g/m^2 hver dosis) til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien og i de første fire uger efter behandlingen. Da effekten af ​​de fleste immuno-onkologiske (IO)-midler, HMA-terapier, venetoclax kan være forsinket, er brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom tilladt ved undersøgelse og før start af studieterapi og vil ikke kræve en udvaskning. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten
• Samtidig behandling til CNS-profylakse eller fortsættelse af behandling for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt. Patienter med en kendt historie med CNS-sygdom eller leukæmi-hjernemetastaser skal have været behandlet lokalt, have mindst 2 på hinanden følgende LP'er uden tegn på CNS-leukæmi og skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før indskrivning og ikke have igangværende neurologiske symptomer at efter den behandlende læges opfattelse er relateret til CNS-sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​CNS-sygdommen er acceptable)

• Kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen eller målt ved 24 timers urinopsamling.

  • For patienter med body mass index (BMI) > 23 er justeret kropsvægt og ikke ideal kropsvægt den anbefalede parameter
• Direkte bilirubin < 1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 2,0 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase =< 3,0 x ULN, hvis den behandlende læge vurderer det at være relateret til leukæmi)
• Antal hvide blodlegemer < 15 x 10^9/L. Patienterne skal have et antal hvide blodlegemer (WBC) < 15 x 10^9/L før hver dosis af magrolimab i cyklus 1. Hydroxyurea kan bruges til at reducere WBC-tallet til =< 15 x 10^9/L
• Evne til at forstå og give underskrevet informeret samtykke
• Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingens start

• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 4 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

  • Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

    1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
    2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    3. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling
  • Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en WOCBP, og som ikke har fået foretaget vasektomi, skal være villige til at bruge en barrieremetode til prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af magrolimab, venetoclax eller azacitidin, alt efter hvad der slutter senere.
  • Kvinder, der er gravide eller ammer, vil ikke være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for magrolimab, venetoclax, azacitidin eller nogen af ​​deres komponenter
• Patienter med en hvilken som helst anden kendt samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til diabetes, kardiovaskulær sygdom, herunder hypertension, nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen. Patienter i aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt
• Forudgående organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før planlagt tilmelding, aktiv graft versus host sygdom (GVHD) > grad 1, eller som kræver transplantationsrelateret immunsuppression
• Kendte arvelige eller erhvervede blødningslidelser
• Forudgående behandling med et CD47- eller SIRPalpha-målretningsmiddel
• Patienter med symptomatisk CNS leukæmi eller patienter med dårligt kontrolleret CNS leukæmi
• Patienter med en kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, som ikke er velkontrolleret (dvs. enhver påviselig cirkulerende viral belastning) på tidspunktet for tilmelding
• Patienter med kendt positiv hepatitis B- eller C-infektion ved serologi, med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder (hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet før studiestart). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod hepatitis B-virus (HBV) [dvs. hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg)- og anti-HBs+] kan deltage
• Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller starfruit inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har fået foretaget et større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, der er aktive og ikke velkontrollerede, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Aktiv og ukontrolleret sygdom (aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller feber sandsynligvis sekundær til infektion inden for de foregående 48 timer): profylaktisk antibiotika eller forlænget forløb med IV-antibiotika til kontrolleret infektion er tilladt, ukontrolleret hypertension trods tilstrækkelig medicinsk behandling, aktiv og ukontrolleret kongestiv hjertesvigt. York Heart Association (NYHA) klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrolleret arytmi) som vurderet af den behandlende læge
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen