급성 골수성 백혈병 치료를 위한 마그롤리맙, 아자시티딘 및 베네토클락스

포함 기준:

• 1) AML의 병리학적 진단(급성 전골수성 백혈병(APL) 제외)의 진단
• Phase Ib 용량 찾기 코호트: 재발성/불응성 AML이 있는 18세 이상의 환자는 효과적인 구제 요법 또는 조혈 줄기 세포 이식과 같은 잠재적 치유 요법에 적합하지 않거나 등록 시점에 이러한 옵션을 거부하는 경우 적합합니다. 환자는 AML에 대해 이전에 적어도 한 번 이상의 치료를 받았어야 합니다.
• Phase Ib 용량 찾기 코호트: 환자는 AML에 대해 이전에 최대 2개의 치료를 받았을 수 있습니다(즉, 최대 구제 2 상태가 허용됨).
• Ib상 용량 찾기 코호트: ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 =< 2

• 2상(최전선 코호트): 다음 중 하나에 기반한 집중 화학 요법에 부적격하며 화학 반응이 없는 새로 진단된 AML 환자:

  • >= 75세 또는

  • 다음 관련 동반 질환 중 하나 이상을 가진 75세 미만:

    • 성능 저하 상태(ECOG) 점수 2점.

    • 임상적으로 유의미한 심장 또는 폐 합병증으로 다음 중 최소 1개에 반영됩니다.

      • 좌심실 박출률(LVEF) =< 50%.
      • 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐 확산 용량 = < 예상의 65%.
      • 1초간 강제 호기량(FEV1) = < 예상의 65%.
      • 약물로 조절되는 만성 안정형 협심증 또는 울혈성 심부전.
    • 안트라사이클린 요법에 대한 기타 금기 사항(문서화해야 함).
    • 연구자가 집중 관해 유도 화학 요법과 양립할 수 없다고 판단하는 기타 동반이환, 이는 문서화되고 책임 연구원(PI)의 승인을 받아야 함
• 2상(최전선 코호트): AML로 전환된 이전 MDS 또는 만성 골수단구성 백혈병(CMML) 또는 MPN이 있는 환자의 경우, MDS, CMML 또는 MPN에 대해 받은 요법은 AML에 대한 이전 요법으로 간주되지 않습니다. 저메틸화제(HMA) 요법으로 치료받은 MDS 또는 CMML 환자 중 AML로 진행되고 이용 가능한 요법이 없거나 이용 가능한 요법의 후보가 아닌 환자는 AML로 진행될 때 자격이 있습니다. 급성 골수성 백혈병의 진단적 정밀 검사를 시행하는 동안 성분채집술, ATRA, 스테로이드와 같은 일시적인 사전 조치는 허용되며 사전 구제로 간주되지 않습니다.
• 2상(재발성/불응성 이전 venetoclax 순진한 코호트): 재발성/불응성 AML이 있는 18세 이상의 환자는 효과적인 구제 요법 또는 조혈 줄기 세포 이식과 같은 잠재적 치유 요법에 적합하지 않거나 이러한 옵션을 거부하는 경우 자격이 있습니다. 등록시. 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 적어도 한 번 받은 적이 있어야 합니다. 환자는 AML에 대해 이전에 최대 2가지 치료를 받았을 수 있습니다(즉, 구제 2 상태까지 허용됨). Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2. 환자는 MDS 또는 AML에 대해 이전에 베네토클락스를 투여받은 적이 없어야 합니다.
• 2상(재발성/불응성 이전 venetoclax 노출 코호트): 재발성/불응성 AML이 있는 18세 이상의 환자는 효과적인 구제 요법, 표적 요법 또는 조혈 줄기 세포 이식과 같은 잠재적 치유 요법에 적합하지 않은 경우 자격이 있습니다. 등록 시 이러한 옵션을 거부하는 사람. 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 적어도 한 번 받은 적이 있어야 합니다. 환자는 AML에 대해 이전에 최대 2가지 치료를 받았을 수 있습니다(즉, 구제 2 상태까지 허용됨). Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2. 환자는 MDS 또는 AML에 대해 이전에 베네토클락스를 투여받았을 수 있습니다.
• 위험도가 낮은 핵형 또는 복합 핵형 및/또는 75세 미만의 TP53 결손/돌연변이가 있는 AML로 새로 진단된 환자는 집중 화학 요법에 대한 적격성 또는 적합성에 관계없이 II상(최전선 코호트)에 적합합니다.
• II상(최전선 코호트): 환자는 화학 요법을 받지 않아야 합니다. 즉, AML에 대한 화학 요법을 받지 않아야 합니다(과백혈구 증가증의 일시적 조절을 위한 히드라 또는 1-2 용량의 ara-C 제외). 선행 혈액 장애(AHD) 또는 AML을 위해 수혈, 조혈 성장 인자 또는 비타민을 투여받았을 수 있습니다. 진단 정밀 검사를 수행하는 동안 성분채집술, ATRA, 스테로이드 또는 히드라와 같은 일시적인 사전 조치는 허용되며 사전 구제로 간주되지 않습니다. MDS(성장 인자, 수혈)에 대한 지지 요법 요법은 MDS/AML에 대한 선행 요법으로 간주되지 않으며, 이러한 환자는 자격이 있는 경우 연구의 일선 코호트에 등록됩니다.
• 빠르게 진행되는 질병이 없는 경우, 이전 치료부터 프로토콜 요법 시작까지의 간격은 최소 2주 또는 최소 5반감기(둘 중 짧은 쪽)입니다. 문제의 요법에 대한 반감기는 출판된 약동학 문헌(초록, 원고, 시험자 소책자 또는 약물 투여 매뉴얼)을 기반으로 하며 프로토콜 적격성 문서에 문서화됩니다. 선행 요법으로부터의 독성은 등급 =< 1로 해결되어야 하지만, 탈모증 및 감각 신경병증 등급 =< 2는 연구자의 판단에 기초하여 안전 위험을 구성하지 않는 것이 허용 가능합니다. 화학요법제 또는 항백혈병제의 사용은 다음을 제외하고는 연구 동안 허용되지 않습니다: (1) PI의 재량에 따라 제어된 중추신경계(CNS) 백혈병 환자를 위한 경막내(IT) 요법. (2) 급속 증식성 질환 환자에 대한 시타라빈 1-2회 용량(각 용량 최대 2g/m^2)의 사용은 연구 요법 시작 전 및 요법의 첫 4주 동안 허용됩니다. 대부분의 면역항암제(IO), HMA 요법, 베네토클락스의 효과가 지연될 수 있으므로 급속 증식성 질환 환자에 대한 수산화요소의 사용은 연구 중 및 연구 요법 시작 전에 허용되며 휴약이 필요하지 않습니다. 이러한 약물은 증례 보고 양식에 기록됩니다.
• CNS 예방을 위한 동시 요법 또는 제어된 CNS 질환에 대한 요법의 지속이 허용됩니다. CNS 질환 또는 백혈병 뇌 전이의 알려진 병력이 있는 환자는 국소 치료를 받았고, CNS 백혈병의 증거가 없는 최소 2개의 연속 LP가 있어야 하며, 등록 전 최소 4주 동안 임상적으로 안정적이어야 하고 진행 중인 신경학적 증상이 없어야 합니다. 치료 의사의 의견에 따라 CNS 질환과 관련이 있음(CNS 질환 치료의 결과인 후유증은 허용됨)

• 크레아티닌 청소율(CrCl) >= Cockcroft-Gault 공식으로 계산하거나 24시간 소변 수집으로 측정한 30mL/분.

  • 체질량 지수(BMI) > 23인 환자의 경우 조정된 체중과 이상적인 체중이 아닌 것이 권장 매개변수입니다.
• 길버트 증후군으로 인해 고려되지 않는 한 직접 빌리루빈 < 1.5 x ULN
• 아스파르트산 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소 =< 2.0 x ULN
• 백혈구 수 < 15 x 10^9/L. 주기 1에서 각 마그롤리맙 투여 전 환자의 백혈구(WBC) 수치가 15 x 10^9/L 미만이어야 합니다. Hydroxyurea를 사용하여 WBC 수를 =< 15 x 10^9/L로 줄일 수 있습니다.
• 서명된 사전 동의를 이해하고 제공하는 능력
• 여성은 외과적으로 또는 생물학적으로 불임 상태이거나 폐경 후(최소 12개월 동안 무월경)이거나 가임기인 경우 치료 시작 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다.

• 가임 여성은 연구 기간 동안 그리고 마지막 치료 후 4개월까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 수컷은 마지막 치료 후 3개월까지 연구 기간 동안 외과적으로 또는 생물학적으로 불임이거나 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 완전한 금욕. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 수술적 양측 난소 절제술을 받았음) 또는 난관 결찰술. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
  • 남성 불임 수술(스크리닝 전 최소 6개월). 연구에 참여하는 여성 환자의 경우, 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.

  • 다음 두 가지 조합(a+b 또는 a+c 또는 b+c)

    1. 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능(실패율 < 1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법(예: 호르몬 질 고리 또는 경피 호르몬 피임법)의 사용
    2. 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
    3. 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
  • 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 했습니다.
  • 참고: 경구 피임약은 허용되지만 약물 간 상호 작용의 알려지지 않은 효과로 인해 장벽 피임법과 함께 사용해야 합니다.
  • 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
  • WOCBP로 성적으로 왕성하고 정관 수술을 받지 않은 남성 환자는 연구 기간 동안 그리고 마그롤리맙, 베네토클락스 또는 아자시티딘 중 나중에 종료되는 마지막 투여 후 3개월 동안 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.
  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 자격이 없습니다.

제외 기준:

• 마그롤리맙, 베네토클락스, 아자시티딘 또는 이들의 성분에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증이 있는 환자
• 연구 참여를 저해할 수 있는 당뇨병, 고혈압을 포함한 심혈관 질환, 신장 질환 또는 활동성 비조절 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 알려진 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태가 있는 환자. 스크리닝 시점에 동시 악성종양에 대한 활성 항종양 또는 방사선 요법을 받고 있는 환자. 잘 조절된 악성 종양에 대한 유지 요법, 호르몬 요법 또는 스테로이드 요법은 허용됩니다.
• 계획된 등록 전 3개월 이내의 동종 줄기세포 이식, 활동성 이식편대숙주병(GVHD) > 1등급 또는 이식 관련 면역 억제가 필요한 이전 장기 이식
• 알려진 유전 또는 후천성 출혈 장애
• CD47 또는 SIRPalpha 표적 제제로 사전 치료
• 증상이 있는 중추신경계 백혈병 환자 또는 잘 조절되지 않는 중추신경계 백혈병 환자
• 잘 조절되지 않는 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 있는 환자(즉, 등록 시 감지 가능한 순환 바이러스 부하)
• 3개월 이내에 검출할 수 없는 바이러스 부하가 있는 환자를 제외하고, 혈청 검사에 의해 알려진 양성 B형 또는 C형 간염 감염 환자(연구 시작 전에 B형 또는 C형 간염 검사가 필요하지 않음). B형 간염 바이러스(HBV)[즉, B형 간염 표면 항원(HBsAg)- 및 항-HBs+]에 대한 사전 예방접종의 혈청학적 증거가 있는 피험자는 참여할 수 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지 함유 마멀레이드 포함) 또는 스타프루트를 섭취한 환자
• 1일째부터 14일 이내에 대수술을 받은 적이 있는 환자
• 대장염, 염증성 장 질환 또는 최근(지난 1년 이내) 또는 활동적인 자살 생각이나 행동을 포함한 정신과적 상태를 포함하여 활동적이고 잘 통제되지 않는 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 수 있는 검사실 이상
• 활동성 및 통제되지 않는 질병(전신 요법이 필요한 활동성 감염 또는 이전 48시간 이내에 감염에 이차적인 열이 있을 가능성이 있음): 예방적 항생제 또는 통제된 감염을 위한 IV 항생제의 장기간 투여가 허용됨, 적절한 약물 치료에도 불구하고 통제되지 않는 고혈압, 활동성 및 통제되지 않는 울혈성 심부전 신규 요크심장협회(NYHA) 클래스 III/IV, 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 부정맥) 치료 의사가 판단함
• 프로토콜을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 환자