Magrolimab, Azacitidin és Venetoclax az akut myeloid leukémia kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Diagnózis: 1) Az AML patológiás diagnózisa (kivéve az akut promyelocyta leukémiát [APL])
• Ib fázisú dózismegállapítási kohorsz: A 18 év feletti, kiújult/refrakter AML-ben szenvedő betegek jogosultak, ha nem jogosultak potenciálisan gyógyító terápiára, például hatékony mentőterápiára vagy hematopoetikus őssejt-transzplantációra, vagy akik a beiratkozáskor elutasítják ezeket a lehetőségeket. A betegeknek legalább egy előzetes AML kezelésben kell részesülniük
• Ib fázisú dózismegállapítási kohorsz: A betegek legfeljebb 2 korábbi kezelést kaphattak az AML miatt (azaz a 2. mentési státuszig megengedett)
• Ib fázisú dózismegállapítási kohorsz: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi állapota =< 2

• II. fázis (frontvonalbeli kohorsz): Újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő, kemoterápiás kezelésben nem részesülő betegek, akik nem jogosultak intenzív kemoterápiára a VAGY:

  • >= 75 éves VAGY

  • 75 évnél fiatalabb, ha a következő releváns társbetegségek közül legalább 1 előfordul:

    • Rossz teljesítmény állapot (ECOG) 2.

    • Klinikailag jelentős szív- vagy tüdőkomorbiditás, amit a következők legalább egyike tükröz:

      • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) = < 50%.
      • A tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása (DLCO) = a várt érték < 65%-a.
      • Kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) = a várt érték < 65%-a.
      • Krónikus stabil angina vagy pangásos szívelégtelenség gyógyszeres kezeléssel.
    • Az antraciklin-terápia egyéb ellenjavallata(i) (dokumentálni kell).
    • Egyéb komorbiditás a vizsgáló szerint az intenzív remissziót indukáló kemoterápiával összeegyeztethetetlennek, amelyet dokumentálni kell és a vezető vizsgálónak (PI) jóvá kell hagynia.
• II. fázis (frontvonal kohorsz): A korábban MDS-ben, krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) vagy MPN-ben szenvedő betegeknél, akik AML-be átalakultak, az MDS, CMML vagy MPN miatt kapott terápia NEM tekinthető az AML korábbi terápiájának. Azok az MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek, akiket hypomethylating agent (HMA) terápiával kezelnek, és akiknél nem áll rendelkezésre terápia, vagy nem jelöltek a rendelkezésre álló terápiákra, az AML-be való progresszió időpontjában jogosultak lesznek. Ideiglenes előzetes intézkedések, mint például aferézis, ATRA, szteroidok az AML diagnosztikai vizsgálata közben megengedettek, és nem számítanak előzetes mentésnek.
• II. fázis (relapszusos/refrakter venetoclax előtti naiv kohorsz): A 18 év feletti, kiújult/refrakter AML-ben szenvedő betegek jogosultak, ha nem jogosultak potenciálisan gyógyító terápiára, például hatékony mentőterápiára vagy hematopoetikus őssejt-transzplantációra, vagy akik elutasítják ezeket a lehetőségeket. a beiratkozáskor. A betegeknek legalább egy előzetes AML kezelésben kell részesülniük. Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 2 előzetes terápiát kaptak az AML miatt (azaz legfeljebb 2 mentési állapot engedélyezett). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza =< 2. A betegek nem kaphattak előzetes venetoklaxot MDS vagy AML miatt
• II. fázis (relapszusos/refrakter venetoclax expozíció előtti kohorsz): A 18 év feletti, kiújult/refrakter AML-ben szenvedő betegek jogosultak, ha nem alkalmasak potenciálisan gyógyító terápiára, például hatékony mentőterápiára, célzott terápiákra vagy vérképző őssejt-transzplantációra vagy akik a beiratkozáskor elutasítják ezeket a lehetőségeket. A betegeknek legalább egy előzetes AML kezelésben kell részesülniük. Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 2 előzetes terápiát kaptak az AML miatt (azaz legfeljebb 2 mentési állapot engedélyezett). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza =< 2. Lehetséges, hogy a betegek korábban venetoklaxot kaptak MDS vagy AML miatt
• Az újonnan diagnosztizált, rossz kockázatú kariotípusú vagy komplex kariotípusú és/vagy TP53 delécióval/mutációval rendelkező, 75 évnél fiatalabb AML-ben szenvedő betegek jogosultak a II. fázisra (frontvonal kohorsz), függetlenül attól, hogy jogosultak vagy alkalmasak az intenzív kemoterápiára.
• A II. fázisban (frontvonal kohorsz): A betegeknek kemoterápiában kell lenniük, azaz nem részesültek kemoterápiában (kivéve a hidrát vagy 1-2 adag ara-C-t a hiperleukocitózis átmeneti szabályozására) az AML miatt. Lehetséges, hogy transzfúziót, hematopoietikus növekedési faktorokat vagy vitaminokat kaptak egy korábbi hematológiai rendellenesség (AHD) vagy AML miatt. Ideiglenes előzetes intézkedések, mint például aferézis, ATRA, szteroidok vagy hidrea a diagnosztikai munkavégzés alatt megengedettek, és nem számítanak előzetes mentésnek. Az MDS szupportív terápiája (növekedési faktorok, transzfúziók) nem tekintendő az MDS/AML korábbi terápiájának, és ezeket a betegeket be kell vonni a vizsgálat első számú csoportjába, ha egyébként alkalmasak.
• Gyorsan progrediáló betegség hiányában az előzetes kezelés és a protokollterápia megkezdésének időpontja legalább 2 hét vagy legalább 5 felezési idő (amelyik rövidebb). A szóban forgó terápia felezési idejét a publikált farmakokinetikai irodalom (absztraktok, kéziratok, vizsgálói brosúrák vagy gyógyszer-adminisztrációs kézikönyvek) fogja meghatározni, és dokumentálni kell a protokoll alkalmassági dokumentumában. A korábbi kezelésből származó toxicitásnak < 1-es fokozatra kellett volna rendeződnie, azonban az alopecia és a szenzoros neuropathia fokozata < 2, amely a vizsgáló véleménye alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható. Kemoterápiás vagy leukémia ellenes szerek használata nem megengedett a vizsgálat során, az alábbi kivételekkel: (1) intratekális (IT) terápia szabályozott központi idegrendszeri (CNS) leukémiában szenvedő betegeknél a PI döntése alapján. (2) Gyorsan proliferatív betegségben szenvedő betegeknél 1-2 adag citarabin (dózisonként legfeljebb 2 g/m2) alkalmazása megengedett a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a kezelés első négy hetében. Mivel a legtöbb immunonkológiai (IO) ágens, a HMA-terápia, a venetoclax hatása késleltethető, a hidroxi-karbamid alkalmazása gyorsan proliferatív betegségben szenvedő betegeknél megengedett a vizsgálat során és a vizsgálati terápia megkezdése előtt, és nem igényel kimosást. Ezeket a gyógyszereket az esetjelentés űrlapon rögzítjük
• A központi idegrendszeri profilaxis egyidejű terápia vagy a kontrollált központi idegrendszeri betegség kezelésének folytatása megengedett. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ismert központi idegrendszeri betegség vagy leukémiás agyi metasztázis szerepel, helyi kezelésben kell részesülniük, legalább 2 egymást követő LP-vel kell rendelkezniük központi idegrendszeri leukémia bizonyítéka nélkül, és klinikailag stabilnak kell lenniük a felvétel előtt legalább 4 hétig, és nem kell folyamatosan neurológiai tüneteket mutatniuk. amelyek a kezelőorvos véleménye szerint a központi idegrendszeri betegséggel kapcsolatosak (a központi idegrendszeri betegség kezelésének következményei elfogadhatók)

• Kreatinin-clearance (CrCl) >= 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel számítva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve.

  • 23 feletti testtömeg-indexű (BMI) betegeknél a korrigált testsúly és a nem ideális testsúly az ajánlott paraméter
• Közvetlen bilirubin < 1,5 x ULN, hacsak nem Gilbert-szindróma miatt tartják
• Aszpartát aminotranszferáz vagy alanin aminotranszferáz = < 2,0 x ULN (aszpartát aminotranszferáz vagy alanin aminotranszferáz = < 3,0 x ULN, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy leukémiával kapcsolatos)
• Fehérvérsejtszám < 15 x 10^9/l. A betegek fehérvérsejtszámának (WBC) < 15 x 10^9/l-nek kell lennie a magrolimab minden egyes adagja előtt az 1. ciklusban. Hidroxi-karbamid használható a fehérvérsejtek számának =< 15 x 10^9/l értékre történő csökkentésére
• Képes megérteni és aláírt, tájékozott beleegyezést adni
• A nőknek műtétileg vagy biológiailag sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük (legalább 12 hónapig amenorrhoeásnak kell lenniük), vagy ha fogamzóképes korúak, a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk.

• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó kezelést követő 4 hónapig. A férfiaknak sebészileg vagy biológiailag sterileknek kell lenniük, vagy el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie

  • A következő kettő bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c)

    1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás
    2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kellett szedniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  • Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.
  • A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.
  • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfibetegeknek, akiken nem végeztek vazektómiát, hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gátmódszerének alkalmazására a vizsgálat során és a magrolimab, venetoclax vagy azacitidin utolsó adagját követő 3 hónapig, attól függően, hogy melyik ér véget később.
  • Terhes vagy szoptató nők nem vehetnek részt

Kizárási kritériumok:

• Magrolimabbal, venetoklaxszal, azacitidinnel vagy bármely összetevőjükkel szemben ismerten allergiás vagy túlérzékeny betegek
• Bármilyen más ismert, egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan betegségben szenvedő betegek, ideértve, de nem kizárólagosan a cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket, beleértve a magas vérnyomást, a vesebetegséget vagy az aktív, kontrollálatlan fertőzést, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt. A szűrés idején egyidejű rosszindulatú daganat miatt aktív daganatellenes vagy sugárterápiában részesülő betegek. Jól kontrollált rosszindulatú daganatok esetén fenntartó terápia, hormonterápia vagy szteroid terápia megengedett
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt a tervezett felvétel előtt 3 hónapon belül, aktív graft versus host betegség (GVHD) > 1. fokozat, vagy transzplantációval összefüggő immunszuppressziót igényel
• Ismert öröklött vagy szerzett vérzési rendellenességek
• Előzetes kezelés CD47 vagy SIRPalpha célzó szerrel
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri leukémiában vagy rosszul kontrollált központi idegrendszeri leukémiában szenvedő betegek
• Ismert, nem megfelelően kontrollált humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek (pl. bármely kimutatható keringő vírusterhelés) a beiratkozáskor
• Szerológiailag ismerten pozitív hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő betegek, kivéve azokat, akiknél 3 hónapon belül nem volt kimutatható a vírusterhelés (a vizsgálatba való belépés előtt nem szükséges hepatitis B vagy C vizsgálat). Azok az alanyok vehetnek részt, akiknek szerológiai bizonyítéka van a hepatitis B vírus (HBV) [azaz hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) és anti-HBs+ elleni védőoltásra.
• Olyan betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztottak
• Azok a betegek, akiknél az 1. naptól számított 14 napon belül jelentős műtéten estek át
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, amelyek aktívak és nem jól kontrollálhatók, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben történt) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Aktív és kontrollálatlan betegség (aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel, vagy láz, amely valószínűleg másodlagos fertőzés az előző 48 órán belül): profilaktikus antibiotikumok vagy hosszan tartó intravénás antibiotikum-kúra megengedett az ellenőrzött fertőzés érdekében, kontrollálatlan magas vérnyomás a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére, aktív és kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség Új A York Heart Association (NYHA) III/IV. osztálya, klinikailag jelentős és kontrollálatlan aritmia) a kezelőorvos megítélése szerint
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak