Magrolimab, Azacitidin och Venetoclax för behandling av akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av 1) Patologisk diagnos av AML (exklusive akut promyelocytisk leukemi [APL])
• Fas Ib dosfinnande kohort: Patienter i åldern >= 18 år med recidiverande/refraktär AML är berättigade om de inte är berättigade till potentiellt botande terapi såsom effektiv räddningsterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation eller som vägrar dessa alternativ vid tidpunkten för inskrivningen. Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling för AML
• Fas Ib-dossökningskohort: Patienter kan ha fått upp till 2 tidigare behandlingar för AML (dvs. upp till räddningsstatus 2 tillåten)
• Fas Ib dossökningskohort: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2

• Fas II (frontlinjekohort): Patienter med nydiagnostiserad AML som är kemoaktiva och som inte är berättigade till intensiv kemoterapi baserat på ANTINGEN:

  • >= 75 år ELLER

  • < 75 år med minst 1 av följande relevanta komorbiditeter:

    • Poäng för dålig prestandastatus (ECOG) på 2.

    • Kliniskt signifikanta hjärt- eller lungkomorbiditeter, som återspeglas av minst 1 av:

      • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) =< 50%.
      • Lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) =< 65 % av förväntat.
      • Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) =< 65 % av förväntat.
      • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjärtsvikt kontrolleras med medicin.
    • Andra kontraindikationer mot antracyklinbehandling (måste dokumenteras).
    • Annan komorbiditet som utredaren bedömer är oförenlig med intensiv remissionsinduktionskemoterapi, som måste dokumenteras och godkännas av huvudutredaren (PI)
• Fas II (frontlinjekohort): För patienter med tidigare MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller MPN som transformerats till AML, anses behandling mot MDS, CMML eller MPN INTE vara tidigare behandling för AML. Patienter med MDS eller CMML som behandlas med hypometylerande medel (HMA) som utvecklas till AML, och som inte har några tillgängliga terapier eller inte är kandidater för tillgängliga terapier, kommer att vara berättigade vid tidpunkten för progression till AML. Tillfälliga tidigare åtgärder som aferes, ATRA, steroider medan diagnostisk upparbetning av AML pågår är tillåtna och räknas inte som en tidigare räddning
• Fas II (relapserad/refraktär tidigare venetoclax naiv kohort): Patienter i åldern >= 18 år med återfall/refraktär AML är berättigade om de inte är berättigade till potentiellt botande terapi såsom effektiv räddningsterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation eller som vägrar dessa alternativ vid tidpunkten för inskrivningen. Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling för AML. Patienter kan ha fått upp till 2 tidigare behandlingar för AML (dvs. upp till räddningsstatus 2 tillåts). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2. Patienter får inte tidigare ha fått venetoclax för MDS eller AML
• Fas II (kohort med återfall/refraktär tidigare exponerad venetoclax): Patienter i åldern >= 18 år med återfall/refraktär AML är berättigade om de inte är kvalificerade för potentiellt botande terapi såsom effektiv räddningsterapi, riktade terapier eller hematopoetisk stamcellstransplantation eller som vägrar dessa alternativ vid tidpunkten för registreringen. Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling för AML. Patienter kan ha fått upp till 2 tidigare behandlingar för AML (dvs. upp till räddningsstatus 2 tillåts). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2. Patienter kan ha fått venetoclax tidigare för MDS eller AML
• Patienter med nyligen diagnostiserad AML med dålig riskkaryotyp eller komplex karyotyp och/eller TP53-deletioner/mutationer yngre än 75 år kommer att vara berättigade till Fas II (frontlinjekohort) oavsett behörighet eller lämplighet för intensiv kemoterapi
• För fas II (frontlinjekohort): Patienterna måste vara kemoaktiva, d.v.s. inte ha fått någon kemoterapi (förutom hydrea eller 1-2 doser av ara-C för övergående kontroll av hyperleukocytos) för AML. De kan ha fått transfusioner, hematopoetiska tillväxtfaktorer eller vitaminer för en antecedent hematologisk störning (AHD) eller för AML. Tillfälliga tidigare åtgärder som aferes, ATRA, steroider eller hydrea medan diagnostisk upparbetning utförs är tillåtna och räknas inte som en tidigare räddning. Understödjande vårdterapi för MDS (tillväxtfaktorer, transfusioner) kommer inte att betraktas som tidigare behandling för MDS/AML och dessa patienter kommer att registreras i studiens frontlinje om de annars är kvalificerade
• I avsaknad av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av protokollbehandling att vara minst 2 veckor eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast). Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument. Toxiciteten från tidigare terapi bör ha försvunnit till grad =< 1, men alopeci och sensorisk neuropati grad =< 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabelt. Användning av kemoterapeutiska eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande undantag: (1) intratekal (IT) terapi för patienter med kontrollerad leukemi i centrala nervsystemet (CNS) enligt PI:s bedömning. (2) Användning av 1-2 doser cytarabin (upp till 2 g/m^2 varje dos) för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under de första fyra veckorna på behandlingen. Eftersom effekten av de flesta immunonkologiska (IO)-medel, HMA-terapier, venetoclax kan vara försenad, är användning av hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom tillåten vid studien och innan studieterapin påbörjas och kommer inte att kräva en tvättning. Dessa mediciner kommer att registreras i fallrapportformuläret
• Samtidig behandling för CNS-profylax eller fortsatt behandling för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten. Patienter med en känd historia av CNS-sjukdom eller leukemi hjärnmetastaser måste ha behandlats lokalt, ha minst 2 på varandra följande LP utan tecken på CNS-leukemi och måste vara kliniskt stabila i minst 4 veckor före inskrivningen och inte ha några pågående neurologiska symtom som enligt den behandlande läkarens uppfattning är relaterade till CNS-sjukdomen (sekvele som är en följd av behandlingen av CNS-sjukdomen är acceptabla)

• Kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-formeln eller mätt med 24 timmars urinuppsamling.

  • För patienter med body mass index (BMI) > 23 är justerad kroppsvikt och inte ideal kroppsvikt den rekommenderade parametern
• Direkt bilirubin < 1,5 x ULN om det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 2,0 x ULN (aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas =< 3,0 x ULN om den behandlande läkaren anser vara relaterad till leukemi)
• Antal vita blodkroppar < 15 x 10^9/L. Patienterna måste ha ett antal vita blodkroppar (WBC) < 15 x 10^9/L före varje dos av magrolimab i cykel 1. Hydroxyurea kan användas för att minska antalet vita blodkroppar till =< 15 x 10^9/L
• Förmåga att förstå och ge undertecknat informerat samtycke
• Kvinnor måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader) eller om de är i fertil ålder måste de ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas

• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 4 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Lämpliga preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

  • Kombination av någon av de två följande (a+b eller a+c eller b+c)

    1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention
    2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller innan de påbörjade studiebehandlingen
  • Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion.
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Manliga patienter som är sexuellt aktiva med en WOCBP och som inte har genomgått vasektomi måste vara villiga att använda en barriärmetod för preventivmedel under studien och i 3 månader efter den sista dosen av magrolimab, venetoclax eller azacitidin, beroende på vilket som slutar senare.
  • Kvinnor som är gravida eller ammar kommer inte att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot magrolimab, venetoclax, azacitidin eller någon av deras komponenter
• Patienter med något annat känt samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd inklusive men inte begränsat till diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive hypertoni, njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion, vilket kan äventyra deltagandet i studien. Patienter på aktiv antineoplastisk eller strålbehandling för en samtidig malignitet vid tidpunkten för screening. Underhållsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling för välkontrollerad malignitet är tillåten
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation inom 3 månader före planerad inskrivning, aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD) > grad 1, eller som kräver transplantationsrelaterad immunsuppression
• Kända ärftliga eller förvärvade blödningsrubbningar
• Tidigare behandling med ett CD47- eller SIRPalpha-målinriktat medel
• Patienter med symptomatisk CNS-leukemi eller patienter med dåligt kontrollerad CNS-leukemi
• Patienter med en känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) som inte är välkontrollerad (dvs. eventuell detekterbar cirkulerande virusmängd) vid tidpunkten för registreringen
• Patienter med känd positiv hepatit B- eller C-infektion genom serologi, med undantag för de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader (hepatit B- eller C-test krävs inte innan studiestart). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot hepatit B-virus (HBV) [d.v.s. hepatit B-ytantigen (HBsAg)- och anti-HBs+] kan delta
• Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner) eller starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
• Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar från dag 1
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som är aktiva och inte välkontrollerade inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
• Aktiv och okontrollerad sjukdom (aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller feber sannolikt sekundär till infektion inom de föregående 48 timmarna): profylaktisk antibiotika eller förlängd kur med IV antibiotika för kontrollerad infektion är tillåtna, okontrollerad hypertoni trots adekvat medicinsk behandling, aktiv och okontrollerad kronisk hjärtsvikt Nytt York Heart Association (NYHA) klass III/IV, kliniskt signifikant och okontrollerad arytmi) enligt bedömning av den behandlande läkaren
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet